BMJ Best Practice

治疗步骤

治疗目标基于受累器官的分布。针对潜在的可逆性病程（例如，活动性炎症或血管收缩）进行治疗，旨在尽量减少患者的功能障碍。

得出初步诊断的病史、体格检查、实验室检测和影像学研究提供了大量的用于确定受累器官分布的必要信息。可能需要进行功能测试（例如各种肺功能检查）和额外的影像学研究（例如，高分辨率 CT 和超声检查）以在制定治疗计划前确定硬皮病相关病程的分布、严重程度和性质。

根据身体系统受累情况描述硬皮病的治疗比较常见。然而，由于硬皮病可能存在于各种机体系统中，个别患者可能需要使用多模式疗法。有必要咨询专科医生。

出现雷诺现象，但不存在手指溃疡。

治疗雷诺现象对于防止疾病进展成手指溃疡非常重要。目标是血管扩张。一线疗法包括避免刺激因素（例如寒冷天气）。其他简单的方法包括：

  • 松弛疗法

  • 手部运动

  • 生物反馈

  • 戒烟。

缺乏这些简单措施的有效性证据。如果保守治疗失败，则增加二氢吡啶类钙通道阻滞剂。钙通道阻滞剂是一种对这些患者有效的治疗方法。[25]证据 C抗血小板剂（例如阿司匹林）或血液黏度降低剂（例如己酮可可碱）也可以单独使用或加入钙通道阻滞剂疗法中。

除任何现有疗法外，还可以尝试在有持续症状的患者中外用硝酸酯类药物。但是，合并用药可能会导致不可接受的副作用，特别是低血压。如果出现副作用，可能需要中断治疗。

出现雷诺现象，伴有手指溃疡。

如果雷诺现象愈加严重并发生手指溃疡，可使用各种疗法提供最大程度的血管扩张。除了上文提到的疗法外，还包括：

  • 磷酸二酯酶-5 类 (PDE5) 抑制剂

  • 内皮素-1 受体拮抗剂 (ERA)

  • 前列环素激动剂（在英国和欧洲，前列环素激动剂被批准用于该适应症，可先于 PDE5 抑制剂或 ERA 使用）。

一般来说，任何一个时间都只使用其中一种药剂，因为患者无法耐受这些药剂的合并用药。由专科医生提供护理。用于治疗伴有溃疡的雷诺现象的某些药物在一些国家/地区中未获批准，但仍被用作标准治疗。这些试剂可以加入到现有疗法中，但有必要仔细观察体循环血压，以避免低血压。

将 PDE5 抑制剂用于继发性雷诺综合征的证据比较少。[26][27][28]西地那非可能有助于减少新溃疡的发生。[29]有一些证据支持使用波生坦（一种内皮素-1 受体拮抗剂），特别是在多发性或复发性溃疡患者中。[30]证据 B在整个治疗过程中，必须经常监测接收内皮素-1 受体拮抗剂治疗患者的肝功能。

可以使用前列环素激动剂，如伊洛前列素（吸入或静脉输注）、[31]依前列醇（静脉输注）或曲前列尼尔（皮下或静脉输注）。如果其他措施失败并且无法给予 IV 伊洛前列素，可采用 IV 依前列醇进行短期治疗。在输注滴定期间，有必要密切监测血压和心率。不良反应是头痛和恶心。不应对肺动脉高压患者进行短期输注，因为一旦停止输注，此病变可能会突然恶化。

必须对溃疡进行伤口处理，并实施镇痛治疗。最初可以使用对乙酰氨基酚或曲马多。如果可能，应避免使用麻醉剂，但也可能是必要的。如果发生任何并发的继发感染，需要及时用抗生素治疗。

对于患有严重雷诺现象并伴有溃疡的患者来说，手指交感神经切除术是最后的治疗手段。该手术很难在此患者群体中进行。此手术只能由有硬皮病患者治疗经验的外科医生进行。

全身性皮肤受累（如干燥、增厚、皮肤瘙痒）

润肤剂可用于治疗皮肤干燥，但还应当经常使用乳膏，尽管它们的效果有限。环磷酰胺是唯一的已有一些证据证明有利于改善皮肤增厚的药剂。[32][33]证据 B仔细选择患有早期急进性弥漫性病变的患者可获得最高的风险/获益比。应将这些患者转诊至硬皮病专家，以作出治疗决策。应认真考虑每名患者的风险/获益比。然而，甲氨蝶呤与安慰剂的临床试验再分析显示，甲氨蝶呤的使用与皮肤评分和医师全面评估的改进相关。[34]对于有严重皮肤受累和内部器官疾病，特别是间质性肺病的患者，在高剂量化疗后进行自体干细胞移植已被证明能提高长期无事件生存率。但是，与治疗后第一年单独静脉输液环磷酰胺的疗法相比，这种治疗方法具有较高的治疗相关死亡率。[35]

在此疾病早期，皮肤增厚之前会出现令人不安的瘙痒症。治疗方法包括涂抹润肤剂、外用皮质类固醇以及低剂量口服皮质类固醇。口服抗组胺药物的疗效通常比较有限。这种症状通常会随时间逐渐改善。

胃肠道受累

烧心和吞咽困难都是硬皮病最常见的症状。可能发现有食管运动功能障碍及食管下段括约肌功能不全。GORD 的治疗非常重要，既可使患者比较舒适，也可防止并发症，例如食管狭窄、食管溃疡、巴氏食管上皮化生和吸入性肺炎。质子泵抑制剂是有效治疗的关键。轻度症状可使用质子泵抑制剂治疗。同时也推荐生活方式措施，包括以下建议：

  • 睡前 2 至 3 小时内避免进食

  • 避免饮用咖啡因和碳酸饮料

  • 垫高床头。

如果出现恶心、餐后胀气和早饱，则可能有胃和/或肠运动功能障碍。这可以用钡餐试验进行评估。低剂量红霉素、阿奇霉素，或者多潘立酮等促动力剂可能会有帮助。[36]根据一项欧洲评估，药物和保健产品监管署和欧洲药品管理局发布了有关多潘立酮使用的建议。此评估发现该药物与可能威胁生命的心脏副作用风险的小幅增加相关。因此，这些机构建议多潘立酮应仅用于治疗恶心和呕吐症状，不再推荐将其用于如烧心、胀气或胃部不适等病情的治疗。在将该药物用于标签外适应症前，应仔细权衡风险和获益。应在尽可能短的时间内使用最低有效剂量，最长治疗持续时间通常不应超过 1 周。对于成人患者，最新推荐的每日最大剂量为 30 mg。多潘立酮禁止用于存在严重肝损伤或基础心脏疾病的患者。不应与延长 QT 间期或抑制 CYP3A4 的其他药物联合使用。[37]奥曲肽用于对其他促动力剂无响应的严重病例。可能的缺点包括对胃排空、胰腺分泌和胆囊收缩的抑制作用。欧洲药品管理局不再推荐使用胃复安治疗慢性疾病，如胃肌轻瘫。[38]

无意的体重减少并伴腹泻的并发症是细菌过度生长和吸收不良的体征，应用抗生素治疗。[36]

被诊断患有胃窦血管扩张症 (GAVE) 的患者需转诊并在专科中心接受治疗。在某些慢性病例中，他们可能需要分次输血，但很少有急性和大量出血的情况。使用热探针、金探针、氩等离子体凝固器或激光进行内窥镜凝血治疗可缓解血管扩张，并且可以减轻出血程度。

肌肉骨骼受累（肌腱摩擦音、滑膜炎和肌病）

每周使用甲氨蝶呤和低剂量泼尼松龙治疗滑膜炎和腱摩擦音可能相当有效。在间质性肺病患者中使用甲氨蝶呤可能会引发问题，应谨慎使用。虽然肺部并发症不常见，但在此情况下使用甲氨蝶呤可能会混淆诊断。另一种疾病缓解型药物来氟米特是肺病患者的替代药物。

硬皮病的另一个肌肉骨骼表现是炎性肌病，可通过虚弱（通常发生在近端肌肉）和异常的肌电图/神经传导检查和肌肉活组织检查结果区分它与硬皮病肌病。炎性肌病的疗法包括皮质类固醇治疗。可根据需要添加皮质类固醇激发剂，如甲氨蝶呤。应当考虑转诊至硬皮病专家。

炎症性关节炎的治疗和其他形式的关节炎一样，可使用如低剂量皮质类固醇和甲氨蝶呤等药剂进行治疗。

间质性肺病

肺病患者应转诊至专科医生，以评估进展性肺病。并非所有患有早期限制性肺病的硬皮病患者都会有疾病进展。如果肺功能检查结果稳定，则没有必要进行治疗。如果肺容量或功能状态下降，应进行高分辨率胸部 CT 扫描。

采用环磷酰胺治疗有益于肺部受累患者肺功能和呼吸困难症状的稳定。[33]证据 A加入低剂量皮质类固醇可能有效，并且在一个疗程的环磷酰胺治疗后，一些患者可能通过硫唑嘌呤获益。[39]必须权衡免疫抑制疗法带来的显著风险：最值得注意的是，感染的危险性会增加。最好由专科医生对此进行评估。如果使用了环磷酰胺，开始治疗前有必要进行支气管镜检查，以排除感染的可能性。此外，输注环磷酰胺 2 周后应监测 WBC 计数，并应进行尿分析以检测是否发生血尿。采用霉酚酸酯而非环磷酰胺作为一线疗法，或在使用环磷酰胺一个疗程后使用霉酚酸酯作为辅助疗法可能会令一些患者获益。[40]

应根据本地指导原则评估持续性氧疗。对于不依从治疗的肺部受累患者，应转诊进行肺移植。肺移植后的存活率与特发性肺纤维化和肺动脉高压患者相似（5 年存活率为 50% 至 60%）。[41][42]

肾脏受累

严重且危及生命的肾脏疾病出现于 10% 至 15% 的硬皮病患者中，并且是引入血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂之前的最大死因。风险最高的患者是患有早期弥漫性病变者。如果疑有硬皮病肾危象，须咨询风湿病/硬皮病专家以及肾病专家。对早期弥漫性病变患者，应严格监测血压，因为尽早开始治疗是防止非可逆性肾功能衰竭的关键。[43]证据 C

硬皮病肾危象的特点是：

  • 急性肾功能衰竭发作

  • 突发中度或重度高血压

  • 尿沉渣通常正常，或显示仅有少数细胞或管型的轻度蛋白尿

  • 微血管病溶血性贫血。

使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗高血压，滴定至最大允许和耐受剂量。开始使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗时，GFR 轻度降低（约 10%），无需紧张或停止治疗。目标是保证血压绝对正常，最大限度地为肾功能恢复创造机会。血管紧张素转换酶抑制剂是最有效的降血压药物，但给予最大剂量的血管紧张素转换酶抑制剂后也可加入其他抗高血压剂。目前有许多可使用的各类药剂。更具体地说，可使用钙通道阻滞剂；通常血管紧张素 II 受体拮抗剂应避免与最大剂量的血管紧张素转换酶抑制剂联用，以避免高钾血症。也应避免使用非选择性 β 受体阻滞剂，因为它们会加重雷诺现象。泼尼松（强的松）（每日 15 mg 或更高剂量）已被证实与肾危象的风险增加有关，所以如果可能，应予以避免使用。[44][45]据报告，环孢素（环孢霉素）会触发肾危象，所以应避免在所有硬皮病患者中使用。

血压正常的肾危象可能发生于少数对成功干预依从性不佳的患者中。[44][46][47]

心包积液或心脏填塞

如果有心脏受累，可能会出现小范围无症状的心包积液，应予以观察。由心包积液引发严重症状的患者应口服泼尼松龙。这些患者有发生心脏填塞的危险。需要密切监测他们的血压和肾功能，因为大剂量皮质类固醇可诱发硬皮病肾危象。可开始使用血管紧张素转换酶抑制剂，以防止硬皮病肾危象。心脏填塞患者应该接受心包开窗并给予全身皮质类固醇。

肺动脉高压

在进行一般治疗的同时还须时常治疗并发症，并进行监控。肺动脉高压的早期发现和治疗特别重要。

早期识别肺动脉高压至关重要，因此应定期通过超声心动图筛查，[48][49]并进行右心脏导管检查，以明确诊断。目前存在多种治疗方法，包括内皮素受体拮抗剂（波生坦、安贝生坦、美西特田）、磷酸二酯酶-5 抑制剂（西地那非、他达拉非、伐地那非）、[50]利奥西呱和前列环素激动剂（伊洛前列素、曲前列尼尔、依前列醇）。[51][52]用于治疗肺动脉高压的某些药物已被证明可改善 6 分钟步行时间和/或至临床恶化时间。[53]还可能需要氧疗。药物治疗无效的患者应转诊进行双肺移植手术。[41]

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