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病因学

原发性淀粉样变性（又名免疫球蛋白轻链淀粉样变性或 AL)：

  • 病因尚不清楚；然而，所有表现均与克隆性浆细胞恶液质相关，但在大多数情况下，其增殖程度并不足以诊断为多发性骨髓瘤。 区别通常在于浆细胞在骨髓中所占的百分比。[10] 低于 0.5% 的淀粉样蛋白患者在其疾病进程中继续发展为多发性骨髓瘤

  • 原发性淀粉样变性的潜在遗传、环境或职业危险因素尚未明确。

非家族性继发性淀粉样变性 (AA)：

  • 炎症性多关节病占 60% 的病例。 疾病包括类风湿关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎

  • 慢性感染（如支气管扩张）、皮下注射非法药物、褥疮性溃疡、慢性尿路感染 (UTI) 和骨髓炎均可导致继发性淀粉样变性

  • 炎症性肠病，特别是克罗恩病，可导致继发性淀粉样变性

  • Castleman 病是一种淋巴组织增生性疾病，其中浆细胞变异可引起继发性淀粉样变性。

继发性淀粉样变性 (AA)（家族性周期性发热综合征）：

  • 家族性地中海热

  • 肿瘤坏死因子受体相关的周期性发热综合征

  • Muckle-Wells 综合征

  • Hyper-IgD 综合征。

如果不存在上述一种家族性或非家族性炎症疾病，发展为继发性淀粉样变性的可能性甚微。 从慢性炎症性关节炎发展为继发性淀粉样变性的风险在过去 20 年内一直在下降，大概是由于采用了更有效的疗法来抑制潜在慢性炎症性关节炎。[11]

遗传性淀粉样变性 (AF)：

  • 甲状腺素运载蛋白突变，导致进行性心肌病或渐进性神经病变或两者均有

  • 纤维蛋白原 Aα- 链突变，导致肾脏受累

  • 载脂蛋白 A 突变

  • 溶菌酶突变

  • 白细胞趋化因子 2 (LECT2) 淀粉样蛋白沉积，导致肾脏病变。

务必注意，不要因偶发的单克隆丙种球蛋白病而将 AF 误诊为 AL。[12]

病理生理学

1. 原发性淀粉样变性 (AL)

  • 在 AL 患者产生的免疫球蛋白轻链本身就容易从 α-螺旋结构错误地折叠成不溶性的 β-折叠结构。

  • 淀粉样变性的发生与机体所产生的轻链数量以及轻链片段错误的折叠成淀粉样蛋白构型的定性热力学倾向性均有关。[13]

  • 研究发现，AL 患者中存在显著的基因应用差异。[14] 具有源自 6aV λVI 生殖细胞系基因克隆的患者，更可能出现以肾脏受累为主的表现。具有源自 1c、2a2 和 3r V λ 基因克隆的患者，更可能出现心脏和多系统疾病。[15]

  • 肾脏是 AL 的主要靶器官。单克隆轻链在细胞外聚集和沉积，导致肾小球基底膜的破坏。轻链与肾小球系膜细胞相互作用，将其代谢为碎片，形成淀粉样纤维。[16]

  • 心肌淀粉样变性和特发性限制型心肌病相似，但所有心肌淀粉样变性的患者均有心室长轴功能抑制，但仅 36% 的特发性限制型心肌病患者有此表现。 这 2 种疾病在左心室充盈正常的情况下，心脏纵轴功能受损的病理生理机制是有区别的。[17] 心脏淀粉样蛋白浸润也会导致传导异常。 心脏受累的临床证据见于 22%-34% 的 AL 患者中。[18] 一半以上的患者因心脏原因而死亡。[19]

  • 神经滋养血管中的淀粉样蛋白沉积会导致类似于缺血性神经病的临床表现，以及轴突脱髓鞘病变的表现。 一半患者伴有腕管综合征。[20]

2. 继发性淀粉样变性 (AA)

  • 继发性淀粉样变性是由于血清淀粉样 A 蛋白 (AA) 的异常处理所导致，超过 8.5-kDa 的淀粉样 A 蛋白片段无法被分解，从而无法分解为成分氨基酸。这种蛋白常见于各种类型的淀粉样变性，与长期感染有关，例如：支气管扩张（囊性纤维化）、骨髓炎、慢性分枝杆菌感染、炎症性肠病、家族性周期性发热综合征（例如，家族性地中海热、肿瘤坏死因子受体相关的周期性发热综合征、muckle-Wells 综合征、高 IgD 综合征）以及 Castleman 病。

  • 最常累及的器官是肾脏、胃肠道和甲状腺。 生存期较长的非家族性继发性淀粉样变性患者可出现心脏淀粉样变性，但比例比家族性和轻链型淀粉样变性患者低得多。 长期产生 AA 淀粉样蛋白的最常见晚期后遗症为透析依赖性肾衰竭。

3. 遗传性淀粉样变性 (AF)

  • 多数类型的遗传性淀粉样变性是由于遗传性突变导致转甲状腺素蛋白 (TTR) 分子错误折叠而造成的。 还有其他较为罕见形式的遗传性淀粉样变性，它们由载脂蛋白 A1、载脂蛋白 A2、纤维蛋白原和溶菌酶突变引起的。

  • 这通常表现为家族性心肌病或家族性周围和自主神经病。

4. 老年性淀粉样变性 (SSA)

  • 有一种类型的淀粉样变性，患者的 TTR 并未发生突变（自然的）。 这发生于老年人中，故称为老年性全身性淀粉样变性；以前被称作老年性心肌淀粉样变性。 沉积现象仅出现在心脏中。

分类

淀粉样变性种类[3]

  • 局部

  • 系统性

    • 源自免疫球蛋白轻链（原发性全身性淀粉样变性或 AL 淀粉样变性）

    • 源自淀粉样蛋白 A（继发性淀粉样变性或 AA 淀粉样变性）

  • 导致 AA 的家族性周期性发热综合征

    • 家族性地中海热

    • 肿瘤坏死因子受体相关的周期性发热综合征

    • Muckle-Wells 综合征

    • 高 IgD 综合征

  • 遗传性淀粉样变性 (AF)

    • 转甲状腺素蛋白 (TTR) 淀粉样变性

      • 神经病

      • 心肌病

    • 纤维蛋白原淀粉样变性

    • 载脂蛋白淀粉样变性

    • 凝溶胶蛋白淀粉样变性

    • 溶菌酶淀粉样变性

  • 老年全身性淀粉样变性 (SSA)

  • 透析淀粉样变性 (A β 2M)。

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