BMJ Best Practice

治疗步骤

 淀粉样变性的治疗取决于淀粉样变性的类型。

原发性淀粉样变性 (AL) 治疗

AL 治疗目标是抑制合成免疫球蛋白轻链的浆细胞克隆。 中断轻链继续沉积可以使机体溶解并清除淀粉样蛋白沉积物。 这防止淀粉样蛋白进一步沉积，避免出现进行性器官衰竭。

对于所有存在内脏综合征（即心脏、肝脏、肾脏、神经、肺或肠）且经活组织检查证实为淀粉样变性的患者，均可考虑进行干细胞移植或化疗。这应在淀粉样蛋白变性专业治疗中心进行。

AL 干细胞移植 (SCT)

被视为 SCT 候选人的患者通常：[36]

  • 年龄 < 70 岁

  • 心衰表现较轻（纽约心脏学会心脏功能分类 ＜ III）且具有正常的射血分数

  • 血清肌酐 ≤ 177 μmol/L (≤ 2 mg/dL)，且

  • 受累器官 < 3 个。

使用马法兰清髓性化疗后进行干细胞重建用于低风险治疗相关并发症的患者。[37]证据 A 约 20% 的被评估患者符合条件。[23] 然而，淀粉样变性患者进行移植的益处尚未得到一致证明。[38][39]证据 B

有时，SCT 是唯一的疗法。 SCT 相关的治疗相关死亡率为 2%。[40] 风险包括心源性猝死、消化道出血和肾功能衰竭。

一项随机研究比较了采用硼替佐米和地塞米松诱导治疗后进行 SCT 与单独进行 SCT 的效果，研究显示前者具有较高的血液学指标缓解率、较高的完全缓解率以及较高的 24 个月生存率。[41]

对于免疫球蛋白轻链水平没有恢复正常的患者，可选择性地在 SCT 后给予马法兰和地塞米松或环磷酰胺、地塞米松和沙利度胺 (CDT) 进行化疗，以便获得完全缓解。

对于未获得血液学指标缓解的患者，可于 SCT 后在监测下给予马法兰和地塞米松，或硼替佐米联和地塞米松，或硼替佐米单药治疗。[42][43]

AL 化疗

对于无法进行 SCT 治疗的患者，应考虑进行化疗。

化疗组合药物包括马法兰、地塞米松或 CDT。 免疫球蛋白游离轻链试验用于评估治疗效果和确定疗程（通常介于 6~12 个月之间）。

1、初诊患者

  • 对于无法进行 SCT 治疗的患者，马法兰和地塞米松对长期缓解 AL 很有效，且被视为一线治疗。[44]证据 B

  • 与 CDT 的联合治疗获得 74% 的血液学指标缓解（21% 完全缓解，53% 部分缓解）。[45]证据 C

  • 此外，据报道，来那度胺与地塞米松联用对治疗 AL 很有效。[46]证据 B

  • 地塞米松单药治疗可考虑用于身体较虚弱，无法接试验性治疗（包括马法兰）的患者，但缓解率似乎较低。[47]证据 B

  • 研究显示，联合使用美法仑、地塞米松和来那度胺获得的 2 年总生存率估计为 80.8%，无事件生存率为 53.8%。联合用药的情况下，每天给予 15 mg 来那度胺，有 42% 患者获得了完全血液学缓解。[48]

  • 硼替佐米对淀粉样变性效果较高，缓解率从 54% 到 71% 不等，且出现缓解的中位时间非常快。[49][50][51]

2、无缓解

  • 若第一疗程的化疗后出现不完全缓解，则考虑使用硼替佐米治疗或参与临床试验。

  • 若之前使用硼替佐米治疗无效，则可考虑来那度胺联合地塞米松。[52]

3、复发

  • 继续给予几个疗程的马法兰和地塞米松、CDT、来那度胺与地塞米松或硼替佐米和地塞米松。

继发性淀粉样变性 (AA) 的治疗

治疗通常包括控制潜在的全身性炎症。 若淀粉样蛋白由 Castleman 病引起，则切除肿瘤是有效的。

研究表明，在家族性地中海热患者中，秋水仙碱可有效减少发作（包括腹痛、关节肿胀、发热）频率和持续时间，并能预防发生继发性淀粉样变性 (AA)。[53]

遗传性淀粉样变性 (AF) 的治疗

肝移植是遗传性转甲状腺素蛋白 (TTR) 淀粉样变性最具确定性的治疗方法。[54][55] 已经证实，在 TTR 淀粉样变性伴多发性神经病的患者中，进行肝移植后淀粉样沉积物长期消退。[56]

对于患有 TTR 淀粉样变性的患者，可用的药物包括：

  • Patisiran 是一种较小的干扰性核糖核酸 (siRNA)，能抑制肝脏中 TTR 的生成。它与皮质类固醇一起通过静脉给药。在一项为期 18 个月的随机对照临床试验中发现，相对于安慰剂，patisiran 在 TTR 淀粉样变性伴多发性神经病的患者中减少了神经系统损伤并改善了生活质量。[57]

  • Inotersen 是一种反义寡核苷酸药物，能抑制肝脏中产生 TTR。经皮下给药。在一项为期 15 个月的随机对照临床试验中发现，相对于安慰剂，inotersen 在 TTR 淀粉样变性伴多发性神经病的患者中减少了神经系统损伤并改善了生活质量。[58] 使用 inotersen 可能出现严重的血小板减少和肾小球肾炎；因此，在治疗前应检测血小板计数和肾功能。因为有报告显示使用 inotersen 会导致肝功能异常，所以在治疗前还应检测肝酶。禁忌范围：治疗前血小板计数＜100x10⁹/L 的患者、尿蛋白与肌酐比值≥113 mg/mmol (≥1000 mg/g) 的患者或者治疗前估算的肾小球滤过率＜45 mL/min/1.73m² 的患者以及存在严重肝损伤的患者。在治疗过程中以及停止治疗后的 8 周内，需要监测血小板计数、肾功能和肝功能。在美国，只能通过风险评估和缓解策略 (REMS) 计划使用 inotersen，从而确保药物为患者带来的获益大于风险。

  • 氯苯唑酸是一种 TTR 稳定剂，能干扰 TTR 的错误折叠并减少淀粉样蛋白的生成。在一项为期 18 个月的随机对照临床试验中发现，与安慰剂相比，氯苯唑酸在 TTR 淀粉样变性伴多发性神经病的患者中延缓了神经失能的进展。[59] 然而，它并没有减轻神经功能障碍或改善生活质量（复合主要终点）。研究发现，早期给予氯苯唑酸 (Tafamidis) 可延迟 TTR 淀粉样变性伴多发性神经病患者的神经功能障碍进展长达 6 年。[60] 在一项关于治疗 TTR 淀粉样变性伴心肌病患者的为期 30 个月的随机对照试验中，与安慰剂相比，氯苯唑酸使全因死亡率和心血管相关住院减少约 30％。[61] 氯苯唑酸在欧洲被批准用于治疗 TTR 淀粉样变性成人患者的 1 期症状性多发性神经病。

  • 二氟尼柳是一种非甾体抗炎药，已被证明可以稳定 TTR 四聚体并防止体外的淀粉样蛋白形成。[62] 一项随机对照试验显示，在 TTR 淀粉样变性伴多发性神经病的患者中，与安慰剂相比，给予 2 年二氟尼柳可降低神经功能障碍的进展速度，并维持生活质量。[63] 二氟尼柳未被批准用于治疗 TTR 淀粉样变性，但却对此适应证进行过超说明书使用。

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