BMJ Best Practice

新兴疗法

新型免疫治疗给药方法

皮下免疫治疗是季节性过敏治疗的主要方法。在过去 10 年期间，食物过敏免疫疗法领域取得了显著进步。[88]正在进行食物过敏相关研究，以确定新的免疫调节方法对诱导临床免疫耐受的安全性和疗效。舌下、皮下和上表皮内途径的免疫疗法是食物过敏治疗的可能方法。然而，美国食品药品监督管理局 (FDA) 尚未批准任何方法，其使用仍为实验性。口服免疫疗法是另一种可能的方法。理论依据是，口服给予食物变应原最终会引起主动免疫应答，但不会触发过敏反应。目前认为口服免疫耐受是通过高剂量的变应原诱导调节性 T 细胞和淋巴细胞无反应性或耗竭介导的。口服免疫疗法和抗-IgE 联用是可能的方案，正在研究之中。舌下免疫治疗以及口服免疫治疗似乎较皮下免疫治疗更为安全。[89][90]舌下黏膜层的效应细胞更少（如肥大细胞），无系统吸收。黏膜层中的树突细胞可以摄取抗原，在引流淋巴结中可提呈至 T 淋巴细胞。一项随机试验包含了 23 名经 DBPCFC 确诊的榛子过敏的成人患者，结果显示，活性药物治疗组的榛子特异性 IgG4 和 IL-10 增高。[82]50% 的活性药物治疗组患者可以耐受最高剂量的榛子，相比之下，安慰剂组的这一比例仅为 9%。不过，治疗前和治疗后的 IgE 水平并未改变。已经发现上表皮内免疫疗法比其他形式的免疫疗法更安全，耐受性更好，可产生脱敏作用，但尚不清楚是否会导致持续的无应答性。[91]

肽段免疫治疗

肽段免疫治疗的目标是，通过给予由长为 10 - 20 个氨基酸重叠肽段组成的疫苗来清除 IgE 结合。该类肽包含了变应原的完整序列，可以清除 IgE 结合。然而，肥大细胞并不会被活化，因为，肽段很短，无法使两个 IgE 分子交联。[92]肽段免疫治疗似乎可按照剂量依赖性方式诱导 T 细胞无应答。保留了 T 细胞表位，并靶向作用于变应原特异性 T 细胞，以诱导免疫耐受。已经进行了一些临床研究，显示了颇有希望的结果。不过，最佳剂量仍有待确定。[93][94][95]含数百种不同序列的疫苗的标准化极为困难，因此，还在等待人体研究的批准。只含少数靶位肽段的疫苗是一种更为可行的选择。

重组食物蛋白

使用与 IgE 无相互作用能力（因此变应原性低）、但保留与 T 细胞相互作用能力和免疫原性的工程重组蛋白。这些蛋白不会激活肥大细胞，因而可改善治疗的安全性。[96]目前应用两种主要的技术来生成该类“低变应原性分子”- 位点定向突变和聚合。发现这些蛋白与免疫调节佐剂联用更为有效。细菌是 Th1 免疫应答的强效兴奋剂。可将改良后的细菌产物用作免疫治疗的佐剂。在一项鼠模型试验中，发现加热灭活的产单核细胞李斯特菌可以缓解过敏性气道高反应性。[97]在人体研究中，基于安全性考虑，选择一种大肠埃希杆菌非致病菌株作为细菌佐剂。在鼠花生严重过敏反应模型中，经直肠给予突变的产 Arah 1、2、3 的大肠埃希杆菌菌株治疗时，发现可以诱导花生敏感性的长期下调，其长期疗效显示了颇有希望的结果。[96]在 I 期人体临床试验中应用直肠疫苗的标准化程序正在准备中。

免疫刺激序列 (ISS)

已有研究显示，免疫刺激 DNA 序列具有强效 TH1 应答诱导佐剂作用，如 ISS 或 CpG 基序（基于人工合成 DNA 的免疫治疗制剂由非甲基化胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸组成）。DNA 中的 CpG 基序可诱导细胞介导的 TH1 类型免疫应答。ISS 与主要变应原的耦合可增强偏向 TH1 的免疫原性（IFN-γ 分泌），并降低变应原性。例如，在小鼠、兔子和灵长类动物中，利用针对豚草主要变应原 Amb a1 的 ISS 进行免疫治疗可促进 TH1 应答，降低变应原性。[98]正在针对食物过敏研究类似的方法。在免疫治疗中应用 ISS 仍处在研发的早期阶段。截至目前已经显示具有良好的耐受性和有效性。这一新型方法为具有更好耐受性、起效更快、更有效和持续时间更长的治疗方法提供了可能。

人源性单克隆抗-IgE 抗体

为了减轻 I 型过敏反应，抗-IgE 抗体（人源性 IgG1 抗体，与游离及嗜碱性粒细胞和肥大细胞膜结合性 IgE 结合）旨在中和 IgE 并抑制其合成。在过去 20 年中，已经进行了超过 30 项 2 期和 3 期临床试验。一种试验性抗体（奥马佐单抗）已被 FDA 批准用于中重度过敏性哮喘患者（12 岁或以上）的治疗。[99]因为与严重过敏性反应有关的安全性问题，使用奥马佐单抗进行的一项食物过敏试验已被停止。正使用代替方案设计进一步的研究。一项包含 84 名花生过敏患者的多中心试验评估了治疗方案。与安慰剂相比，接受最大剂量抗-IgE 抗体的患者在花生激发试验中的症状显著减轻。治疗具有良好的耐受性；不过，25% 的患者并未显示对治疗有任何反应。他们仍然无法耐受花生。[100]考虑将抗-IgE 抗体与特定的免疫疗法联用，因为，抗-IgE 抗体可减少免疫疗法中可能出现的危及生命的副作用。不过，抗-IgE 抗体并不是一种治愈性的药物，且需要按照规律定期给药。

中医 (TCM)

作为中医的一部分，中草药已经在亚洲应用了几个世纪。作为一种补充和代替性药物，开始在西医治疗中起一定的作用。由于中医和西医的基本原理存在一些差异，因此，无法简单地解释概念。目前正在进行一些中药制剂疗效和安全性的研究，以确定其是否能作为西医背景下过敏性疾病的一种可能的治疗方法。来自中草药的制剂 FAHF-2 已经显示可以保护花生致敏小鼠以免发生严重过敏反应。给药小鼠在刺激后无严重过敏反应，而安慰剂组小鼠出现了严重反应。药效可持续长达 6 个月，约占小鼠平均生命期的 25%。临床疗效与花生特异性 IgE 水平降低和 TH2 细胞因子生成的减少有关。[101][102]目前正在进行临床试验来证明其在人体中的安全性和疗效。

阻滞血管活性介质

在严重过敏反应中，肥大细胞和嗜碱性粒细胞会释放血管活性介质，如组胺、蛋白酶、白三烯类和血小板活化因子 (PAF)。介质或其作用的阻滞是另一个可能的治疗方法。花生诱导严重过敏反应的小鼠模型显示，在花生激发前使用 PAF 受体拮抗剂治疗后，反应严重程度降低，持续时间缩短。[103]

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