BMJ Best Practice

诊断步骤

诊断包含症状、体征及检查结果的整合。通常，在得出明确诊断之前需开始经验性治疗。主要的检查包括颅脑影像学检查、脑脊液（CSF）分析及血液培养。若重复CSF、血液及尿液检查仍无法确定，则考虑进行真菌组织病理学检查及脑、脑膜及脑池或脑室液培养。[25]

病史

隐球菌性脑膜炎：

  • 可以多种方式存在；临床特征不具特异性。

  • 脑膜脑炎是隐球菌病的最常见表现。

  • HIV感染个体及器官移植受体是主要的风险群体，但该病也会存在于免疫功能正常的成人及儿童中。[62]

  • 通常伴有进行性头痛（70%~90%）及持续数周的发热（50%~90%）。[50][51]

  • 症状可进展为恶心、呕吐、行为改变、倦意及癫痫发作。

  • 复视及随后的视敏度下降说明颅内压升高的发生。

  • 咳嗽及呼吸困难并不罕见，可能反应了肺部受累情况。

  • 症状进展恶化的概率取决于宿主的免疫力，因此一些无严重免疫缺陷的患者存在更长期的病程。

  • 若与抗逆转录病毒治疗开始后的免疫重构炎症性综合征有关，则发病率更为显著，且死亡率更高。[63]

组织胞浆菌性脑膜炎：

  • 因亚急性或慢性脑膜炎而出现的发热、头痛及颈部强直。[25]

  • 因脑局部病灶及脊髓病变而产生的局灶性神经系统症状和卒中综合征。[25]

  • 继发于脑炎的行为及精神状态改变。[25]

  • 伴有播散性感染相关的CNS受累的患者还被报道有高热、体重下降及口腔溃疡的情况。

球孢子菌性脑膜炎：

  • 头痛、发热、恶心、呕吐及行为改变。

  • 球孢子菌性脑膜炎最常见的并发症为脑积水，可能作为现有特征或晚期并发症而存在。[10]

  • 脑积水的症状包括：头痛、恶心、视物模糊或复视、协调障碍或步态失调、失忆、混乱、性格改变及尿失禁。

  • 还可能伴有继发于因小到中型血管动脉炎而引发脑梗死的局灶性神经系统症状。

念珠菌性脑膜炎：

  • 成年念珠菌性脑膜炎可能存在脑膜炎的急性或亚急性症状，其中发热与头痛是患者最常被报道的症状。[64]

  • 患有念珠菌性脑膜炎的新生儿通常为早产儿，并且最初症状为呼吸窘迫。[33][34][35]

毛霉菌病：

  • 鼻眶脑型毛霉病通常表现为面部疼痛、鼻窦炎、眼痛、视力模糊和眼球突出。糖尿病患者如果具有任意以上临床表现，应当即刻检查是否罹患毛霉病。

临床体征

隐球菌性脑膜炎：

  • 可无体征，或不明显。

  • 脑膜刺激征存在于仅20%~50%的就诊患者中。[50][51]

  • 其他体征包括：精神状态改变、视敏度下降、视乳头水肿、颅神经麻痹及其他局灶性神经功能缺损。

  • 头痛与发热是儿童患者中最常见的症状。[65]

  • 非典型特征包括亚急性痴呆及视力丧失。

组织胞浆菌性脑膜炎：

  • 脑膜刺激征及局灶性神经系统体征。

  • 弥散性组织胞浆菌病的体征包括脾肿大、肝肿大及淋巴结肿大。

  • 组织胞浆菌病是欧洲最常见的地方性霉菌病。[66]

球孢子菌性脑膜炎：

  • 脑膜刺激征（约50%）。

  • 脑积水体征（精神状态及步态改变）。

  • 与脑梗死有关的局灶性神经系统体征。

念珠菌性脑膜炎：

  • 可有脑膜刺激征，但在伴有念珠菌性脑膜炎的神经外科患者中并不常见。

  • 患者通常存在精神状态改变。

  • 局灶性临床表现、颅神经受累、视乳头水肿及癫痫发作属念珠菌性脑膜炎的非常见表现。

  • 应对患者进行查体，以寻找是否有弥散性念珠菌病的体征。例如，眼底检查可显示是否存在视网膜侵入，并且美国传染病学会 (Infectious Diseases Society of America) 推荐，在怀疑患有播散性念球菌病的患者中进行至少一项眼科检查。[60]

毛霉菌病：

  • 毛霉菌感染后期的特异性体征为皮肤、腭或鼻甲上坏死焦痂。

检查

所有真菌性脑膜炎的疑似患者都进行 CT 或 MRI 脑部影像学检查。隐球菌性脑膜脑炎。（A）颅内MRI显示：在液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上存在小脑高信号（箭头）及（B）MRI T1加权像显示脑膜对比增强（箭头）。脑脊髓液的（C）墨汁染色、（D）真菌培养基（E）革兰氏染色均为阳性[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 隐球菌性脑膜脑炎。（A）颅内MRI显示：在液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上存在小脑高信号（箭头）及（B）MRI T1加权像显示脑膜对比增强（箭头）。脑脊髓液的（C）墨汁染色、（D）真菌培养基（E）革兰氏染色均为阳性Braun J. Headache, personality changes and fine motor disturbances.BMJ Case Reports.2009；doi:10.1136/bcr.06.2008.0093.经同意后使用。 [Citation ends].若怀疑隐球菌性脑膜炎，则在腰椎穿刺前应先进行影像学检查。影像学检查结果可能正常，或可能证实（例如）交通性脑积水（在球孢子菌性脑膜炎中同样常见）、真菌性肉芽肿或脉管炎性并发症。18F-FDG PET/CT在真菌性脑膜炎的诊断与管理方面的作用仍在探究中。[67]

脊椎穿刺也是常规评估的一部分。对 CSF 进行血糖、白细胞计数 (WBC) 与分类计数、蛋白质、培养、抗体/抗原、墨汁染色（隐球菌）及开放压检测。然而，非 HIV 相关的隐球菌性脑膜炎、球孢子菌性脑膜炎、组织胞浆菌病、念珠菌性脑膜炎和曲霉菌性脑膜炎的诊断往往需要重复大量采集 CSF。据报道曲霉菌性脑膜炎的培养阳性率不到所有病例的三分之一，但 CSF 半乳甘露聚糖抗原检测具有更高的敏感性。[45][68]因非荚膜式隐球菌引发的隐球菌性脑膜炎较为罕见，但在无CSF培养的情况下难以诊断。[69]

在所有患者中应进行多达3组血液培养；当念珠菌性、组织细胞浆菌性或隐球菌性脑膜炎与播散性疾病有关，则培养可呈阳性。

特异性测试包括：

  • CSF隐球菌抗原试验。

  • 针对组织胞浆菌病的血清抗体及抗原检测。

  • 针对组织胞浆菌病的尿液抗原检测。

  • 针对球孢子菌病的免疫扩散检验（免疫球蛋白M[IgM]与免疫球蛋白G[IgG]）及补体结合检测（IgG）：在其他脑膜炎病因被排除的情况下，阳性检查结果支持球孢子菌性脑膜炎诊断，并且CSF中存在球孢子菌IgG抗体实际上就可诊断为球孢子菌性脑膜炎。[10]在未经治疗的播散性疾病患者中，有经验的实验室极少得出阴性结果。

目前，阳性培养结果结合血清及CSF显微镜检查及免疫检测仍是真菌性CNS感染的现行诊断标准。但是，因培养过程生长缓慢、抗原检测中的交叉反应及不充分抗体反应，特异性诊断可能需要更长时间。有早期数据证据支持将CSF聚合酶链反应（PCR）作为辅助诊断工具。新数据表明，对于监测因受污染甲泼尼龙引发的嘴突脐孢脑膜炎的治疗反应而言，CSF (1-3)-β-D-葡聚糖可能是一种有价值的生物标志物。[70]

组织病理学检查

若重复的CSF、血液及尿液检查仍无法确定，则可以考虑进行针对真菌的不确定性组织病理学检查及脑、脑膜与脑池或脑室液培养。[25]脑膜活检或立体定向颅内肿块病灶活检可以在合适的慢性脑膜炎病例中进行特定的病原体诊断。

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