BMJ Best Practice

诊断步骤

SCID婴幼儿在出生后数月内表现为反复性感染（包括机会性感染）、发育停滞与慢性腹泻。检查主要发现可能包括淋巴组织缺如、体重增长不良或弥散性红斑性皮疹。早期诊断特征包括淋巴细胞减少与胸部平片检查显示无胸腺阴影。特异性诊断要求进行淋巴细胞计数与更进一步的分子检测。[24]

疾病史

遗传型为X连锁型或常染色体隐性SCID是已知的SCID基因缺陷型。因此，有必要获取详细家族史，并询问家庭成员婴儿早期的死亡情况以及原因不明的儿童早期死亡情况。[1]婴幼儿早期继发感染而死亡或发育停滞的家族史可能与一种遗传性原发性免疫缺陷病临床表现一致，如SCID。

SCID患儿可以发生范围广的一系列感染，包括常见的和/或机会性感染。患儿如果存在以下病史：发育停滞、机会性感染、病毒感染、反复肺炎、鹅口疮，或者经合适的抗微生物药物治疗仍不能治愈的感染，则有必要进行关于 SCID 的评估。[8]由于母亲的抗体可以通过胎盘传递给胎儿， SCID患儿发生感染可能会被推迟到出生第2个月之后。发生慢性感染如病毒性肠胃炎，慢性腹泻是一种常见的症状。

病史应包括母亲HIV感染的情况，并询问以排除继发性免疫缺陷的病因，如药物（如皮质类固醇药物）、代谢疾病（如糖尿病、肾/肝衰竭）或传染病（如HIV、麻疹、水痘、巨细胞病毒[CMV]、Epstein-Barr病毒[EBV]）。还应询问有关自身免疫与恶性肿瘤的家族史。[25]

应评估种族背景与近亲结婚的可能性，因为在诸如阿米什人、门诺派人及讲阿萨巴斯卡语的美国土著的群体中SCID的发病率偏高。在近亲结婚较为常见的一些国家/地区（例如沙特阿拉伯），SCID 的发病率为1/5,000 例活产儿，在已报告的 SCID 发病率中，这是迄今为止的最高数据。[20]

查体

在出生后早期阶段，SCID婴幼儿除了淋巴组织缺失（即扁桃体、腺样体与淋巴结）可能外观正常。之后阶段体格检查发现的异常包括发育停滞（即生长缓慢与体重增长不良）及发现感染的迹象（如呼吸急促、啰音、鹅口疮、皮肤或指甲真菌性感染）。

由重组激活基因（RAG1 或 RAG2）缺陷引发的 SCID 患者，可能在出生后第一个月便发生弥漫性红斑性皮疹。[26]

某些SCID可能表现出特定生理缺陷。例如，腺苷脱氨酶缺陷型 SCID 与骨骼畸形、失明及肌张力障碍相关。[8]Artemis/DNA 交联修复 1C (DCLRE1C) 型 SCID 患者可能存在口腔与生殖器溃疡。[16]DNA 连接酶 IV 相关性 SCID 患者可能存在小头畸形。[27]如果出现红皮病或皮疹，则医生应注意存在 Omenn 综合征这种鉴别诊断的可能性，这是一种涉及若干 SCID 相关性遗传缺陷的临床诊断。[7]

在这类患者中，因母亲移植物引起的移植物抗宿主病 (graft-versus-host disease, GVHD) 是一种常见并发症，其体征包括皮疹、肝脾肿大与嗜酸性粒细胞增多。[26]

Artemis/DCLRE1C 型 SCID 患者对放射敏感。[28]其他具有放射敏感性这一特征的 SCID 类型包括： DNA 连接酶 IV 缺陷型与 Cernunnos/XLF 缺陷型。[29][30]

在感染巨细胞病毒、疑患SCID的婴幼儿中，应定期进行眼底检查以筛查CMV视网膜炎。

绝对淋巴细胞计数（ALC）

对于所有疑患SCID的患者，全血细胞计数（FBC）与分类计数及淋巴细胞绝对计数可以作为初步筛选试验。常规FBC检查结果发现淋巴细胞减少的情况同样使医师警惕并考虑SCID的可能性。

ALC的计算方法为淋巴细胞百分数乘以绝对白细胞（WBC）计数。用于确定需对婴儿行进一步 SCID 评估的 ALC 临界值为＜3000 个细胞/mm^3 。[31]

产妇淋巴细胞通过胎盘植入或基因表达部分完整（如亚效等位基因SCID变异型）或大部分淋巴细胞由B细胞构成（如T-B+型SCID）时，ALC可能无异常。

流式细胞仪检测

对于所有疑似 SCID 的患者，T 细胞、T 细胞亚群（即 CD4+T 细胞、CD8+T 细胞）、幼稚 T 细胞 (CD4+CD45RA+)、记忆 T 细胞 (CD4+CD45RO+)、B 细胞与自然杀伤 (NK) 细胞总数计数是初始的诊断试验。淋巴细胞表型检测结果有助于确定潜在的分子诊断。[1]

SCID 分类最常采用的方法是依据外周血中是否存在 B 细胞与 NK 细胞。[3][4]根据存在（+）或不存在（-）B细胞将SCID分为两大类。[5]可根据是否存在NK细胞将这两组进行进一步分类。

在健康婴幼儿中，大多数T细胞为原始T细胞（如CD45RA同种型+）。在所有SCID类型中，初始T细胞数量明显偏低。母亲T细胞植入SCID或亚效等位基因变异型SCID残留的基因功能可能会使T细胞数量为正常，但是这些T细胞几乎全部为记忆T细胞（CD4+CD45RO+）。[3]

影像学检查

胸部平片（CXR）证实SCID患者中无胸腺阴影，所有疑患SCID的患者应在最初便进行CXR检查。婴幼儿胸部平片检查显示无胸腺阴影；SCID婴幼儿可能在医师检查时无胸腺。[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 婴幼儿胸部平片检查显示无胸腺阴影；SCID婴幼儿可能在医师检查时无胸腺。威斯康辛州儿童医院，放射科 [Citation ends].婴幼儿胸部平片检查显示正常胸腺阴影[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 婴幼儿胸部平片检查显示正常胸腺阴影威斯康辛州儿童医院，放射科 [Citation ends].腺苷脱氨酶缺陷型 SCID 病例的 X 线检查显示前肋异常（即肋软骨连接处凹陷、磨损）。[32]若无法进行胸部平片检查或X线检查结果模糊不清，还可进行超声成像检查或MRI以确定无胸腺。

散射比浊法（免疫球蛋白定量测定）

在所有疑患SCID的患者中，应进行免疫球蛋白定量检测以帮助确诊。新生儿通过胎盘接受母体的免疫球蛋白G（IgG）。因此新生儿的IgG水平通常为正常，但是无IgM与IgA，或IgM与IgA水平偏低。在出生后早期阶段，无法根据低IgM与IgA水平将SCID患儿与正常婴幼儿进行区分。但是，IgG、IgM与IgA会随着年龄增长而升高，若不升高则提示可能存在SCID。B细胞数量正常的SCID患者存在继发于T细胞辅助功能缺乏的低丙种球蛋白血症。这些患者还可能存在同种血细胞凝集素缺乏，并且不能对灭活的蛋白质疫苗（例如破伤风与白喉）产生特异性抗体。[26]

进一步的检查

在疑似嘌呤代谢缺陷（如腺苷脱氨酶缺陷与嘌呤核苷磷酸化酶缺陷）病例中，应对这些酶的水平进行检测。此外，嘌呤核苷磷酸化酶缺陷可能降低血清中相关尿酸水平（＜59μmol/L[1mg/dL]）。若怀疑存在特定的蛋白缺陷，可使用蛋白免疫印迹法对蛋白质进行检测，以确定是否存在所检测的蛋白质。[26]

应采用T细胞增殖试验进行免疫系统功能测试。SCID 患者对有丝分裂原（包括植物血凝素 [phytohaemagglutinin, PHA] 与刀豆蛋白 A [concavalin A, ConA]）无反应或反应减弱。[26]

应进行HIV-1的PCR测试，不应采用HIV-1感染的血清学检测，因为经胎盘获得的母亲抗体可能会产生假阳性结果。

基因修复和重组中可疑基因缺陷的患者，应进行成纤维细胞培养物的放射敏感性测定。

基因检测

应进行 DNA 检测，以确定潜在的 SCID 遗传学病因，但不应因为该检测而推迟治疗的进度。[3][16]通常，基因检测涉及对有疑问的基因进行DNA测序。

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