BMJ Best Practice

光化性角化病

治疗步骤

预测AK皮损是否进展为鳞状细胞癌（SCC）是非常困难的。因此建议治疗所有的AK皮损。[75]

治疗方法的选择应该取决于以下因素：

数目
大小
解剖部位
生长模式的变化
可疑的亚临床皮损
患者耐受性/依从性
皮损既往治疗史
医师经验
可供选择的治疗方法

治疗目的是彻底祛除临床可见和亚临床的AK皮损，以最大程度降低进展为侵袭性SCC的风险，同时获得可接受的最佳美容效果。有趣的是，根据一篇综述，[76]没有任何研究证据评估过治疗AK的何种治疗可以预防鳞状细胞癌。然而，该综述提出在得出任何结论之前，需要对长期疗效作出系统评价。大规模调查表明，现有的最佳治疗方法包括外用双氯芬酸、氟尿嘧啶、咪喹莫特、巨大戟醇甲基丁烯酸酯，激光磨削，三氯乙酸剥脱术，氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）以及甲基氨基酮戊酸盐光动力疗法（MAL-PDT）。该综述总结：对于皮损靶向治疗而言，PDT较冷冻治疗更有效，具有更好的美容效果。照射区定向治疗方法中，外用双氯芬酸、氟尿嘧啶、咪喹莫特以及巨大戟醇甲基丁烯酸酯疗效相当。[76]

外科疗法

外科疗法通过使用物理方法来治疗皮损。对于疑似SCC的皮损，在作任何处理之前必须先作活检。

-195.8℃的液氮冷冻手术是最常用以及性价比最高的治疗方法。它会造成正常和不典型角质形成细胞的非特异性损伤。尽管由于短期（炎症，疼痛）和长期（色素减退，疤痕）不良反应，冷冻手术不太适用于多发皮损，但它对许多不同解剖部位肥厚或者薄的皮损仍是优选疗法。然而，被称为低温剥脱的大范围冷冻手术，能够用于治疗AK以及周围病灶。[77]

对于肥厚性皮损而言，刮除术是另一种可供选择的外科治疗方法。它是通过刮匙机械地刮除不典型的角质形成细胞，并且它可提供组织样本用于组织学评估。不同与冷冻手术，刮除术需在手术室中进行，且需要作皮内局部麻醉，可能更容易留疤。[27]做刮除术时需要依靠经验来区分不典型细胞和健康皮肤组织，刮除至两者交界处时立即停止。[2]

刮除术可单独应用或与电干燥法、冷冻手术、化学剥脱术或光动力疗法联合应用。刮除术之后，如果残留的边缘病变需要进一步祛除或是进一步止血时，可行电干燥法。如果需要留取标本进行组织病理检查，应注意保护组织，且应在电干燥操作之前完成取样。

光动力疗法（PDT）

对于薄的、多发的皮损，相对于外科疗法而言，PDT是首选的治疗方法。虽然仅被允许用于头面部皮损，但有时也超适应证用于身体的其它部位。

PDT是先在皮肤上外用原卟啉IX的前体如5-氨基酮戊酸（5-ALA）或甲基氨基酮戊酸盐（MAL），再利用特定波长的光的性能诱导产生细胞毒性物质。

原卟啉IX是一种超强光敏剂，它能够聚集在恶性细胞和癌前病变的细胞中，速率比正常细胞中高10倍。使用ALA或MAL的光动力治疗疗效高。[78][79][80][81][82]

不管是用ALA或MAL，PDT仅被允许用于非角化过度的单个AK皮损的治疗，并不适用于头皮或面部皮损周围的皮肤。[83]PDT也已经被超适应证用于皮损、光损伤皮肤（照射区定向治疗）及其他解剖部位的皮损。

治疗AK是选择ALA还是MAL取决于产品的可用性。新颖的给药方法比如使用5-ALA自粘贴，使PDT操作更方便，可以缩短处理时间，避免光照射，且外贴ALA前无需先去掉痂皮或鳞屑。[84]

ALA更具亲水性，不易于透过完整的角质层，且不需要代谢活化。它是通过蓝色荧光光源来促进光激活的ALA渗透进入组织，相比MAL，ALA对肿瘤组织的选择性较小，且照光前需提前14-18小时敷药。

MAL更具亲脂性，通过角质层的渗透力更大，且需要通过酯酶转化成ALA。由MAL转化来的ALA通过红色荧光光源激活后，组织渗透能力加强，对肿瘤组织的选择性更高，并且只需提前3小时敷药。

化学剥脱术

对于薄的、多发皮损的一种治疗方法。相比冷冻手术而言，疗效较低，复发率较高。

腐蚀性药物用于皮肤表面会引起特定皮肤层的坏死。剥脱的深度不仅取决于药物成分，而且还取决于它的浓度、应用的时间以及治疗部位皮肤的厚度。浅表剥脱术只会造成表皮层坏死。

三氯乙酸、α-羟基酸（包括乙醇酸）和β-羟基酸（包括水杨酸）都是中等强度的化学剥脱剂。

Jessner剥脱是一种浅表剥脱术。Jessner剥脱通常没有更深层渗透或者对皮肤造成额外损伤的风险（过度剥脱），但每涂敷一层溶液，都会增加渗透程度。

外用疗法

对于薄的AK皮损外用制剂是优选疗法，尤其是对于头皮、耳部、鼻子、脸颊、前额及口周皮损。然而，对于手背皮损，相比于冷冻手术或化学剥脱术，外用疗法并不是优先疗法。外用疗法包括外用氟尿嘧啶、咪喹莫特、巨大戟醇甲基丁烯酸酯以及双氯芬酸。

外用氟尿嘧啶是一种化疗药物，可干扰DNA和RNA合成，影响快速增长的细胞如异型的细胞，而不是正常细胞。最终导致异型的细胞死亡。据报道在能够耐受治疗的患者中，有效率超过90%，[2]其中超过50%的患者达到了皮损完全清除，80%的患者AK数目总体减少。[85]但是，由于不良反应使得治疗依从性较低，失败率可达到60%。[27]0.5%浓度的新剂型较5%浓度更有效，不良反应更小。[86]

咪喹莫特（一种外用免疫应答调节剂）作为另一种可供选择的外用疗法取决于治疗部位。它能够上调皮肤中由细胞介导的免疫应答，最终导致肿瘤细胞死亡。[87]几项研究已经证实皮损完全清除率从45%至85%不等，[88][89][90][91][92][93][94]1年和18个月的复发率分别是10%和16%，24个月复发率为20%。[88][95]外用免疫应答调节剂只能用于免疫力正常的患者，特别适用于头面部非角化过度型、非肥厚型（薄的）皮损。优点包括诱导免疫记忆，从而减少AK复发，并且还能够治疗亚临床、隐性的皮损。[2]基于几个RCT试验，3.75%浓度的新剂型已在一些国家被批准用在面部或秃发处的AK治疗， [96][97]与5%浓度相比，3.75%浓度的新剂型中位皮损消除率达到82%，且具有更短的治疗期、更好的耐受性以及更少的不良事件的优点。3.75%的咪喹莫特连续使用两个治疗周期，每个周期持续2周，中间间隔2周不作治疗。

双氯芬酸作为外用的NSAID，是外用疗法中一个不太常用的选择，因为它比其他两种方法效果差，但由于其具有抗炎特性，使得其很少引起炎症反应。与COX-1相比，双氯芬酸对于同工型COX-2更具亲和力，而COX-2在AK中呈高表达。多种促炎性细胞因子诱导COX-2产生，可被双氯芬酸所抑制。[98][99][100]双氯芬酸制剂可用于治疗 AK，其中的透明质酸基质能够减少双氯芬酸在皮肤中的扩散，增加表皮对双氯芬酸的暴露时间从而增加了对非典型细胞的给药。[101]

已经证实双氯芬酸在治疗3个月和6个月时均有效，且短期和长期治疗相比治疗结果没有显著性差异，[102]证据 A皮损清除：有高质量的证据表明，双氯芬酸在使用3个月和6个月时，皮损完全清除率可分别达到40%和45%（P=0.38），组织病理学的清除率可分别达到30%和40%（P=0.16），提示6个月的长期治疗并不能显著影响患者预后。[102]治疗1年时能获得长期疗效。[103]证据 C皮损清除：有低质量的证据表明，以2.5%透明质酸凝胶为基质的3%的双氯芬酸钠每日外用2次，共治疗90天，1年后进行随访，有79%患者达到了目标皮损的完全清除，有30%患者达到了渐增皮损的完全清除。[103] 尽管已经证实外用氟尿嘧啶霜比外用双氯芬酸更有效，[104][105]证据 C皮损清除和不良反应：有低质量证据表明，要达到皮损清除，外用5%氟尿嘧啶霜较3%双氯芬酸凝胶更有效，但同时不良反应发生率更高。在一项双向研究中，评估了30例患者中3%双氯芬酸凝胶连用90天与5%氟尿嘧啶霜连用28天的有效性和耐受性，结果发现氟尿嘧啶与双氯芬酸的皮损清除率分别为98%和89%，达到至少66%皮损清除率的患者比例分别为100%和93%。据报道83%的患者氟尿嘧啶治疗侧出现了严重红斑，而双氯芬酸治疗侧只有27%。22%的患者氟尿嘧啶治疗侧出现了疼痛、刺痛等症状，而双氯芬酸治疗侧为11%。79%的患者非常满意或完全满意双氯芬酸的治疗效果，而氟尿嘧啶满意度只有68%。[104] 但应用双氯芬酸治疗时不良反应（如严重红斑、疼痛以及刺痛）更少见。[106]证据 A临床疗效和不良反应：有高质量的证据表明，与单独使用赋形剂乳膏每日1次或双氯芬酸/HA每日2次、最多12周相比，0.5%氟尿嘧啶/10.0%水杨酸复方制剂一天使用1次、最多12周具有更好的持续临床疗效。然而，0.5%氟尿嘧啶/水杨酸组不良反应更常见，尽管并没有因此而导致治疗中断。[106]

巨大戟醇甲基丁烯酸酯是一种外用制剂，从植物南欧大戟中提取出来，被推荐用于AK的治疗。它首先可诱导细胞膜破裂，并通过化学消融术造成角化不良角质形成细胞的线粒体膜电位迅速流失，从而通过细胞坏死导致细胞死亡。其次，它可诱导肿瘤特异性抗体、促炎性细胞因子以及中性粒细胞浸润，从而通过抗体依赖的细胞毒反应消除残余细胞。它是一种耐受性非常好的治疗方法，只有短暂的局部皮肤反应如红斑、剥脱/鳞屑和结痂，通常在治疗后2至4周自发缓解。多项临床试验已经证实，与安慰剂相比，它具有显著的疗效。[107][108][109]证据 C皮损清除：有低质量证据表明，0.05%巨大戟醇甲基丁烯酸酯在71%的皮损中可达到临床完全清除。在一项双盲RCT研究中，与赋形剂相比，经0.05%巨大戟醇甲基丁烯酸酯治疗的皮损有71%都达到了临床完全清除（P<0.0001）。治疗第85天时，与使用赋形剂的患者（17%）相比，使用该浓度的患者有67%达到了临床清除，其中5个皮损中至少有4个经过治疗（P=0.0185）。[107]证据 B皮损清除：有中等质量的证据表明，在AK皮损清除方面，巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝胶比赋形剂凝胶更有效。在一项双盲RCT研究中，与赋形剂（0%）相比，巨大戟醇甲基丁烯酸酯治疗后AK皮损数目与基线相比，中位数百分比减少了75%到100%（P<0.0001）。[108]上市后使用报告提示巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝胶能引起严重的变态反应，包括严重过敏反应、带状疱疹再激活和严重的眼睛损伤。

磨皮术

对于肥厚性、多发皮损而言，磨皮术属于二线治疗，因为相比其他外科疗法，它在操作之前需要更多准备工作。它通过使用快速旋转的金刚石钻或不锈钢丝刷来磨削皮肤层。

磨皮术前患者应该提供实验室检测包括肝炎病毒和HIV抗体初筛的结果，因为磨皮术中产生血源性颗粒包括Hep-B和HIV造成环境污染。操作者和助手应该戴口罩、穿手术服、防护面罩以及外科手套做好防护工作。[110]有脓疱疮病史的患者应作鼻拭子培养，因为葡萄球菌携带者术后感染的风险会增加。通常情况下，接受磨皮术的患者术前或术后并不需要预防性使用抗生素治疗。然而，有脓疱疮病史的患者应该预防性使用抗生素。出现任何术后感染征象都必须根据培养结果作相应的抗生素治疗。

建议术前10至14天以及术后7至10天作疱疹病毒预防治疗。同其他换肤术一样，由于患者与环境之间天然免疫屏障的破坏，约2%至7%的磨皮术患者可能发生疱疹。由于高患病率，推荐对所有患者作预防性治疗，包括那些没有疱疹感染史的患者。[111]应该注意是否是增生性疤痕体质。

应该提供术前镇静、抗焦虑治疗、局部神经阻滞以及低温麻醉。

术后上皮再生一般需要7-10天，泛红可能持续1-2周甚至长达2-3月。并发症包括色素减退（10%-20%患者为永久性，尤其在深肤色男性中）、可逆性色素沉着以及疤痕。[112][110]

光化性唇炎的治疗

光化性唇炎表现为下唇至唇角接合处红斑鳞屑性粗糙面，其上可发生硬化、皲裂和溃疡。[1][4]

利用二氧化碳激光作激光唇红缘切除术是光化性唇炎首选的外科治疗方法。它具有高效、复发少、最少留疤以及最佳美容效果等优点。

该激光使用了非常低的能量密度以精确破坏表皮和真皮浅部乳头层。激光造成表皮凝固后被去除，唇部伤口达到二期愈合。

铒：钇铝石榴石（Er:YAG）激光是另一种可供选择的激光，可达到较高治愈率且无复发、较满意的美容效果、愈合周期短，并且没有功能或解剖学的变化。[113]

唇红缘切除术包括唇红部分切除或完全切除，紧接着与口腔黏膜瓣一期缝合。该方法高效且具有良好的美容效果，功能预后好。

防晒霜

此外，无论接受了何种治疗，所有患者均建议使用SPF为15或更高系数的广谱防晒霜（如能够防护UVA和UVB）。

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