BMJ Best Practice

病因学

生理性黄疸可能由以下原因所致：

  • 胆红素升高继发于红细胞 (red blood cell, RBC) 体积增加、红细胞寿命缩短或肝肠循环增加

  • 肝脏摄取减少是由于配体蛋白减少或者配体蛋白与其他阴离子结合

  • 在肝脏内的结合减少是由于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (uridine diphosphoglucuronyl transferase, UDPGT) 活性降低。有研究指出，UGT1A1 基因 Gly71Arg 和 TATA 启动子的多态性可降低 UDPGT 酶活性，是与新生儿高胆红素血症相关的重要危险因素[9]

  • 胆汁排泄减少。

非结合型高胆红素血症相关病理性黄疸可能由以下原因所致：

  • 溶血性贫血：这些引起红细胞破坏增多，导致血红素增加，从而转化为过多的非结合型胆红素；未成熟的肝脏无法处理此过多负荷。它们可由以下原因所致：血型不合（Rh、ABO）、红细胞酶缺陷（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症）、红细胞膜缺陷（例如遗传性球形细胞增多症、婴儿固缩细胞增多症）、地中海贫血、药物诱发（维生素 K、磺胺类、呋喃妥因、抗疟药、青霉素）或者脓毒症

  • 出血：体腔内血液积聚导致胆红素负荷增加。例如头颅血肿、颅内、肺或胃肠道出血、大血管瘤、大量瘀斑或瘀点

  • 真性红细胞增多症：红细胞数量增多导致胆红素生成增加

  • 肠肝循环增加：胃肠道传输延迟引起暂时性胆红素水平增加。例如，肠闭锁/狭窄、幽门狭窄、先天性巨结肠、胎粪性肠梗阻/胎粪栓塞综合征

  • 结合缺陷：UDPGT 酶的先天性缺陷，包括 Crigler-Najjar 综合征；UDPGT 酶抑制，可能是由药物（例如新生霉素）或 Lucey-Driscoll 综合征引起

  • 代谢性疾病（半乳糖血症、甲状腺功能减退、酪氨酸代谢病、高蛋氨酸血症、妊娠期糖尿病）

  • 母乳喂养（包括未成功建立哺乳）

  • 胆红素与白蛋白的结合减少：通过血脑屏障的游离（非结合型）胆红素增加。这可能是由以下原因引起：药物（磺胺类、青霉素、庆大霉素），中毒，窒息，低体温，渗透压升高或低血糖。

结合型高胆红素血症相关的病理性黄疸（直接胆红素水平>34.2 μmol/L [2.0 mg/dL]）可由以下情况导致:

  • 肝细胞疾病：

    • 代谢或遗传缺陷。例如 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化、Zellweger 综合征、Dubin-Johnson 综合征（肝细胞胆小管膜上多药耐药相关蛋白 2 缺失）、Rotor 综合征（肝细胞血窦膜缺少有机阴离子转运多肽 [organic-anion-transporting polypeptide, OATP]1B1 和 OATP1B3）以及半乳糖血症

    • 感染。示例包括风疹、巨细胞病毒、疱疹、梅毒、甲型肝炎和乙型肝炎、弓形虫病以及大肠杆菌导致的尿路感染

    • 全胃肠外营养[10]

    • 新生儿血色病

    • 特发性新生儿肝炎

    • 休克。

  • 肝内胆道疾病，由于 Alagille 综合征（肝动脉发育不良）或浓缩胆汁综合征

  • 肝外胆道疾病，由于胆道闭锁、胆总管囊肿、胆管狭窄、胆石症

病理生理学

胆红素是血红素分解代谢的最终产物，血红素主要来自血红蛋白。红细胞血红蛋白的分解会产生血红素（75% 的胆红素来源）。血红素也可来源于（25% 的胆红素来源）其他蛋白的分解，例如肌红蛋白、细胞色素和一氧化氮合酶。在网状内皮系统，在血红素氧化酶的作用下血红素进一步分解为胆绿素（胆绿素生成的限速步骤）。这是通过胆绿素还原酶发挥作用来形成胆红素。然后在血浆中胆红素与血清白蛋白结合，被运送到肝脏。胆红素从白蛋白解离，并在载体蛋白（例如配体蛋白）的协助下进入肝细胞。然后，胆红素在肝细胞内与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶结合。葡萄糖醛酸胆红素通过胆囊和胆总管到达肠道。在新生儿肠道内，大部分葡萄糖醛酸胆红素未与 β-葡萄糖醛酸酶结合。部分未结合胆红素被重吸收，进入肠肝循环。其余的结合胆红素到达结肠，被细菌分解为尿胆原，然后排出体外。当胆红素生成和排泄的正常过程被破坏就导致高胆红素血症。[11]

胆红素代谢通路异常与非结合型高胆红素血症有关。1. ABO 血型不合、Rh 血型不合、新生儿红细胞寿命短、分娩期间瘀伤；2. 由早产合并症（例如呼吸窘迫综合征、感染）相关炎症介质引起；3. 由酸中毒、酮症、肾衰竭导致的解离增加；4. 足月新生儿和早产儿血脑屏障的通透性高；5. UGT1A1 基因突变导致 Gilbert 综合征或 Crigler-Najjar 综合征 I 型和 II 型；6. 由肠蠕动降低导致的非结合胆红素负荷增加[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 胆红素代谢通路异常与非结合型高胆红素血症有关。1. ABO 血型不合、Rh 血型不合、新生儿红细胞寿命短、分娩期间瘀伤；2. 由早产合并症（例如呼吸窘迫综合征、感染）相关炎症介质引起；3. 由酸中毒、酮症、肾衰竭导致的解离增加；4. 足月新生儿和早产儿血脑屏障的通透性高；5. UGT1A1 基因突变导致 Gilbert 综合征或 Crigler-Najjar 综合征 I 型和 II 型；6. 由肠蠕动降低导致的非结合胆红素负荷增加由 BMJ Knowledge Centre 制作 [Citation ends].

肝小叶及其功能的详细信息，突显了导致病理性结合型高胆红素血症的病理变化。病理变化包括：1. 门静脉血栓形成；2. 胆总管囊肿；3. 感染（脓毒症、大肠杆菌尿路感染、甲型肝炎或乙型肝炎、弓形虫病、巨细胞病毒、梅毒、疱疹）、代谢异常（Rotor 综合征、半乳糖血症、酪氨酸血症、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、甲状腺功能减退、囊性纤维化、Zellweger 综合征）、药物、特发性新生儿肝炎、全胃肠外营养、新生儿血色病、休克/缺氧/缺血；4. 胆管缺失、胆道闭锁、Alagille 综合征、特发性新生儿胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、胆汁浓缩综合征；5. 肝细胞胆小管膜的 MRP2（又称 ABCC2）基因突变导致的 Dubin-Johnson 综合征，肝细胞血窦膜 OATP1B1 和 OATP1B3 缺失导致的 Rotor 综合征[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 肝小叶及其功能的详细信息，突显了导致病理性结合型高胆红素血症的病理变化。病理变化包括：1. 门静脉血栓形成；2. 胆总管囊肿；3. 感染（脓毒症、大肠杆菌尿路感染、甲型肝炎或乙型肝炎、弓形虫病、巨细胞病毒、梅毒、疱疹）、代谢异常（Rotor 综合征、半乳糖血症、酪氨酸血症、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、甲状腺功能减退、囊性纤维化、Zellweger 综合征）、药物、特发性新生儿肝炎、全胃肠外营养、新生儿血色病、休克/缺氧/缺血；4. 胆管缺失、胆道闭锁、Alagille 综合征、特发性新生儿胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、胆汁浓缩综合征；5. 肝细胞胆小管膜的 MRP2（又称 ABCC2）基因突变导致的 Dubin-Johnson 综合征，肝细胞血窦膜 OATP1B1 和 OATP1B3 缺失导致的 Rotor 综合征由 BMJ Knowledge Centre 制作 [Citation ends].

分类

生理性黄疸

生理性黄疸通常出现在出生后第 2 天，第 3-5 天达高峰，然后消退。在足月新生儿中，血清胆红素水平≤205.2 μmol/L (12 mg/dL) 被认为是生理的。

病理性黄疸

出生后 24 小时内出现的任何黄疸均被认为是病理性黄疸。胆红素水平超过第 95 百分位数（根据列线图确定）是病理性黄疸。[1]

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