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病因学

在某些病例中，原发性低丙种球蛋白血症可通过已知的遗传学缺陷进行解释（例如，X 连锁无丙种球蛋白血症 [XLA] 患者的 BTK 基因突变）。在其他的病例中，可能存在尚未被认识到的单基因缺陷，而另一些病例可能存在多基因缺陷。XLA、重症联合免疫缺陷病 (SCID) 和常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 均属于原发性免疫缺陷。已在 SCID 患者中发现了许多遗传缺陷（例如，重组酶激活基因 1 或 2 的缺陷，或白细胞介素 7 受体 α 链上的缺陷）。CVID 不存在单基因缺陷，但在少数最初被诊断为 CVID 的病例中，TACI、B 细胞活化因子受体（BAFF 受体）和 MutS 蛋白类似物 5 (MutS protein homologue 5, MSH5) 的改变可能作为致病的多态性而发挥作用。

继发性低丙种球蛋白血症存在多种与免疫球蛋白合成障碍或丢失增加有关的病因。[2]免疫球蛋白合成障碍可能与血液系统恶性肿瘤（例如，骨髓瘤、白血病、淋巴瘤）、药物治疗（例如，利妥昔单抗、卡马西平、细胞毒性或免疫抑制剂）、辐射或营养不良有关。免疫球蛋白丢失增加可与蛋白丢失性肠病（例如，炎性肠病、自身免疫性肠病、肠道淋巴管扩张症）或严重的肾病综合征（但多数肾病综合征患者仍能保持正常的免疫球蛋白水平）有关。

欧洲免疫缺陷病学会 (European Society for Immunodeficiencies) 已发布关于低丙种球蛋白血症鉴别诊断的一个列表。European Society for Immunodeficiencies: diagnostic criteria for PID

病理生理学

免疫球蛋白是由浆细胞产生，浆细胞由 B 淋巴细胞分化而来，并形成体液免疫反应。免疫球蛋白有 5 种同种型（IgM、IgA、IgG、IgE和 IgD），IgG 有 4 个亚类（IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4）。血液中的高亲和力抗体反应典型情况下为 IgG 同种型抗体反应，并依赖于 T细胞帮助。

原发性抗体缺乏综合征和低丙种球蛋白血症的许多继发性病因均会导致抵抗病原体入侵所需的体液免疫缺陷。这就会导致严重和/或反复的感染，尤其是上、下呼吸道感染，但也会出现胃肠道 (gastrointestinal, GI)、皮肤和脑部感染。未得到最佳治疗的慢性和反复感染可导致永久性的损伤，例如支气管扩张症和慢性鼻窦炎等。有荚膜细菌（例如，流感嗜血杆菌肺炎链球菌）是低丙种球蛋白血症最常见的病原体，但也可能涉及支原体和病毒。

导致 IgG 抗体水平显著降低的原发性抗体缺乏综合征包括：常见变异型免疫缺陷病 (CVID)、X 连锁无丙种球蛋白血症 (XLA)、常染色体隐性遗传性无丙种球蛋白血症和免疫球蛋白类别转换重组缺陷（例如，伴有高 IgM 的 X 连锁免疫缺陷）。

在患有 CVID 时，免疫调节异常和因此而出现的自身免疫会导致 25% 的患者出现自身免疫性疾病（最常见的为免疫性血小板减少性紫癜和自身免疫性溶血性贫血）。可能出现类肉瘤病（非干酪样肉芽肿），该病可累及肺脏、肝脏、脾脏、皮肤、胃肠道和淋巴结，以及其他部位。20% 的患者会出现结节性淋巴组织样增生、吸收不良、炎性肠病和乳糜泻样肠病。[10]CVID 患者发生免疫失调，导致免疫监视能力减弱。这与患非霍奇金淋巴瘤和胃癌的风险增加相关。然而，并非所有低丙种球蛋白血症状态都与恶性肿瘤的发病风险增加相关。

在患联合免疫缺陷时，细胞和抗体缺陷同时存在。潜在的缺陷可能会影响部分或全部的淋巴细胞系（B 淋巴细胞、T 淋巴细胞和自然杀伤淋巴细胞）。某些缺陷仅发生于 T 细胞，但由于 B 细胞需要 T 细胞辅助，可能会引起低丙种球蛋白血症。免疫缺陷往往为重度（例如重症联合免疫缺陷病 [SCID]），并且感染通常在出生之后不久即开始发生。

存在 IgG 总量正常但特定成分减少的原发性免疫缺陷病（例如 IgA 缺乏症、IgG 亚型缺乏症、特异性抗体产生受损）的严重程度通常比存在 IgG 总量减少的该类疾病轻。存在的其他抗体可能对此进行补偿。

分类

国际免疫学会联盟原发性免疫缺陷 (International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency, IUIS PID) 专家委员会 (2015)[1]

已经发现了约 300 种不同的基因，这些基因可引起多种不同形式的原发性免疫缺陷 (primary immunodeficiency, PID)。PID 可影响免疫系统的不同部分，包括免疫球蛋白 (Ig) 的产生。不断有新的遗传缺陷被报道，但仍无法确定某些 PID 的遗传学基础。

目前 IUIS PID 分类中有 9 个亚组。这些亚组分别是：影响细胞免疫和体液免疫的免疫缺陷；具有相关或症候群特征的联合免疫缺陷；以抗体缺乏为主的免疫缺陷；免疫失调疾病；先天性吞噬细胞数量缺陷和/或功能缺陷；固有的和先天性免疫缺陷；自身炎症性疾病；补体缺陷；以及 PID 拟表型。

以抗体缺乏为主的免疫缺陷按以下四种条目进行归类。

  • 所有血清免疫球蛋白同种型严重减少，同时伴有 B 细胞大幅减少或缺如。

    • 布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton's tyrosine kinase, BTK) 缺乏症（BTK 基因突变导致 B 细胞成熟障碍和免疫球蛋白生成受阻；导致 X 连锁无丙种球蛋白血症 [X-linked agammaglobulinaemia, XLA]/布鲁顿病）

    • Mu 重链缺乏症

    • λ-5 缺乏症

    • Ig-α 缺乏症

    • Ig-β 缺乏症

    • B细胞连接蛋白缺乏症

    • PI3KR1 缺乏症

    • E47 转录因子缺乏症

    • 胸腺瘤伴免疫缺陷。

  • 至少有 2 种血清免疫球蛋白同种型严重减少，同时 B 细胞数量正常或低下。

    • 常见变异型免疫缺陷病

    • CD19 缺乏症

    • CD81 缺乏症

    • CD20 缺乏症

    • CD21 缺乏症

    • 跨膜激活蛋白和钙调蛋白以及亲环蛋白配体 (calcium modulator and cyclophilin ligand, CAML)-相互作用因子 (transmembrane activator and CAML-interactor, TACI) 缺乏症

    • B 细胞活化因子 (B-cell activating factor, BAFF) 受体缺乏症

    • TWEAK 缺乏症

    • NFKB2 缺乏症

    • MOGS 缺乏症

    • TRNT1 缺乏症

    • TTC37 缺乏症。

  • 血清免疫球蛋白 G 和免疫球蛋白 A 严重减少，同时免疫球蛋白 M 正常/升高且 B 细胞数量正常

    • 活化作用诱导的胞苷脱氨酶 (activation-induced cytidine deaminase, AID) 缺乏症

    • 尿嘧啶-DNA 糖基化酶 (Uracil-DNA glycosylase, UNG) 缺乏症

    • INO80

    • MSH6。

  • 同种型或轻链缺乏，而 B 细胞数量一般正常

    • 活化 PI3K-δ

    • PI3KR1 功能丧失

    • 免疫球蛋白重链突变和缺失

    • IGKC 缺乏症

    • 孤立性 IgG 抗体亚型缺乏症

    • IgA 和 IgG 抗体亚型缺乏症

    • 选择性 IgA 缺乏症

    • 免疫球蛋白浓度和 B 细胞数量正常的特异性抗体缺乏症

    • B 细胞数量正常的婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症

    • CARD 11 功能获得。

继发性免疫缺陷病

以下原因可能会导致免疫球蛋白生成受损：

  • 血液系统恶性肿瘤（例如，骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病 [chronic lymphocytic leukemia, CLL]）

  • 药物（例如，利妥昔单抗、卡马西平、细胞毒性或免疫抑制药物）或辐射

  • 营养不良。

以下原因可能会导致免疫球蛋白丢失增加（通常不伴有细菌性感染增加）：

  • 蛋白丢失性肠病（例如，由炎性肠病、自身免疫性肠病、肠道淋巴管扩张症导致）

  • 严重的肾病综合征（但大多数肾病综合征患者仍能保持正常的免疫球蛋白水平）。

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