BMJ Best Practice

诊断步骤

反复发作的慢性或非典型感染（及儿童生长发育迟滞）的临床病史应当促使进行血清免疫球蛋白水平测定及其他免疫缺陷相关检测。应当通过反复检测来证实存在低丙种球蛋白血症。在转诊至免疫学专科医师进行原发性免疫缺陷 (PID) 检测之前，应当排除所有的潜在继发性病因。转诊中心将确定是否存在已知的遗传病因。还应当评估器官受累和慢性损伤的程度。

在某些情况下，可能在血液筛查中偶然发现低丙种球蛋白血症。在这些情况下，应当使用类似的方案（确定结果、评估感染史以及排除继发性因素），随后再转诊至免疫专科医师。

重症联合免疫缺陷病 (SCID) 属于医学急症，一旦有疑似情况（即，如果患者的绝对淋巴细胞计数和免疫球蛋白较低），则应立即将患者转诊至专科中心，以确定诊断并治疗。

病史因素

反复发作的慢性或非典型感染的临床病史为常见的主诉特征。其他重要的主诉症状可能包括儿童生长发育迟滞、慢性腹泻以及活疫苗接种后的并发症。确定是否存在与复发性感染相关的慢性损害也很重要：呼吸短促、慢性咳嗽以及痰液生成提示可能存在支气管扩张症；鼻窦疼痛、流涕以及后鼻滴涕提示可能存在慢性鼻窦炎；腹泻和脂肪痢提示可能存在吸收不良。

对于反复发作的感染，没有严格的定义，但是下述情况提示可能存在潜在的免疫缺陷：1 年内 ≥ 8 次新发耳部感染；1 年内 ≥ 2 次严重鼻窦感染；≥ 2 次深部感染；1 岁之后顽固性鹅口疮；复发性皮肤深层或器官脓肿；或者 1 年内 ≥ 2 次肺炎。既往病史还可能揭示低丙种球蛋白血症的继发性病因，例如肾病综合征、吸收不良/胃肠道疾病（例如肠淋巴管扩张症）、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤或营养不良。

  • 肉芽肿性疾病、肠病（乳糜泻样/炎症性）和自身免疫性血细胞减少症提示可能存在常见变异型免疫缺陷病 (CVID)。

  • 婴儿期严重或复发性感染（尤其是肺孢子菌、呼吸道合胞病毒、念珠菌及细菌感染）、皮疹、生长发育迟滞、腹泻以及活疫苗（例如卡介苗 [bacille Calmette-Guérin, BCG]）接种所致感染均提示 SCID。

  • 来源于母体的免疫球蛋白减少时（即婴儿期或者幼儿期）发生的腹泻、生长发育迟滞和复发性感染提示 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA/Bruton 病）。在妊娠晚期，母体的免疫球蛋白 (IgG) 转移至胎儿，并且在出生后 6 个月内逐渐下降。

  • 由于源于母体的免疫球蛋白水平降低，在 6 月龄左右时，婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症可能表现为感染。然而，在感染风险没有增加的儿童中，这经常会是一项偶然的发现。在 18 - 24 月龄时，对感染的易感性（如果存在）通常会消失（但是免疫球蛋白异常可能持续到 3 岁）。[12]

  • 选择性 IgA 缺乏症患者可能无症状，或者如果存在其他免疫缺陷，可能出现复发性感染。缺陷与乳糜泻和抗-IgA 抗体所致输血反应的风险增加相关。

  • 高 IgM 综合征患者会出现反复细菌感染，并且易发生自身免疫性疾病。它可能是 X 连锁遗传或者常染色体隐性遗传。

  • 胸腺瘤伴低丙种球蛋白血症可能表现出胸腺瘤的局部症状；复发性感染（细菌性、病毒性、真菌性以及肺孢子菌感染都有过报道）；和/或自身免疫性疾病（例如重症肌无力）。

  • IgG 亚型缺乏症患者可能无症状或者出现复发性感染。

  • 特异性抗体缺乏患者对特定免疫的反应较低，并且通常会出现反复发作的细菌感染。

药物史可能会揭示与低免疫球蛋白水平相关的药物使用（例如利妥昔单抗、卡马西平、苯妥英、缓解疾病的抗风湿性药物、细胞毒性药物或者免疫抑制药物）。也可能存在放疗史。

也可能存在 PID 或自身免疫性疾病（例如免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血）阳性家族史。应该询问近亲疾病史。

社会史可能揭示复发性感染严重程度和频率的指标：例如因疾病而需要休学或者休工。INFO4PI.org: 10 warning signs of primary immunodeficiency

体格检查

测量身高和体重对确定儿童是正常生长还是生长发育不良非常重要。

应当检查患者的以下情况：面色苍白（贫血常见）；扁桃体组织（患有 Bruton 病时，扁桃体较小/缺如）；真菌感染所致指甲变化；湿疹（可能见于 Wiskott-Aldrich 综合征、高 IgE 综合征、某些形式的 SCID）；淋巴结病；肝脾肿大；腹胀（可能见于营养不良患者中）；甲状腺肿（可能见于自身免疫性疾病）；白癜风（可能见于自身免疫性疾病）；脱发（可能见于自身免疫性疾病）；畸形（可能见于某些罕见的综合征，例如 DiGeorge 综合征）；以及神经系统受累（可能发生于共济失调毛细血管扩张症）。肺部听诊可能发现支气管扩张症迹象（湿啰音、高音调的吸气声、干啰音）；耳镜检查可能发现中耳疾病和/或鼓膜穿孔。

初始实验室检查

应当测定血清免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA），并重复检测，以确认异常。全血细胞计数 (full blood count, FBC) 对确定淋巴细胞减少、贫血和血小板减少症（均可伴随低丙种球蛋白血症发生）以及排除中性粒细胞减少是非常重要的。在出现感染、腹泻和/或生长发育迟滞的婴儿中，淋巴细胞减少是一项重要的检查结果，因为它提示 SCID。淋巴细胞增多可能见于 CLL 或淋巴瘤。还应当检查肾功能、肝功能（包括血清白蛋白）以及炎症标志物（红细胞沉降率 [erythrocyte sedimentation rate, ESR] 和 C 反应蛋白 [C-reactive protein, CRP]）。继发性低丙种球蛋白血症的排除也涉及血清免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）测定。重复这些检测，以确认异常。在成人中，应当行血清蛋白电泳，以检测副蛋白，还应进行尿蛋白电泳，以检测本周蛋白。分析尿液的蛋白排泄十分重要。在适当的时机，应对所有样品（例如痰、尿液、鼻拭子）行显微镜检、培养以及敏感性检查。

如果提示低丙种球蛋白血症且未识别出继发性病因，则应将患者转诊至专科 PID 中心，由免疫科医师行进一步检查和管理。

作出原发性低丙种球蛋白血症的明确诊断

由转诊中心执行后续检查。低丙种球蛋白血症患者需要进一步检查，包括肺功能检查 (pulmonary function test, PFT) 和放射学检查（胸部 X 线、鼻窦 CT、胸部CT）。对于许多原发性低丙种球蛋白血症病例，可能需要行基因检测以确定分子缺陷。某些遗传缺陷病与特定临床表型相关，需要特定的管理。临床病史、免疫球蛋白水平的模式或者其他检查的结果可能为选择检查提供明确的线索。如果免疫球蛋白正常，但高度怀疑体液免疫缺陷，则可测定特定的抗微生物抗体（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、破伤风）（如果有必要，在加强免疫之后测定）。进一步检查可能包括淋巴细胞亚群、IgG 亚型、补体功能、超声检查是否有脾脏以及淋巴结活检。

治疗之前储存血清，以便在患者出现感染（例如 HIV、肝炎）时，医生可以回查患者的感染是出现在开始治疗之前还是之后。为识别乙型肝炎和丙型肝炎，需进行聚合酶链反应 (polymerase chain reaction, PCR)，因为这些患者不产生抗体，针对这些感染的常规抗体检测结果呈阴性。

CVID

  • 没有单一的诊断检测；CVID是一种排除性诊断。

  • 实验室检查显示低丙种球蛋白血症（低 IgG + 低 IgA、低 IgG +低IgM或者低 IgG + 低 IgA + 低 IgM），尽管进行了免疫接种，但特异性抗微生物抗体反应仍较低。

SCID

  • 实验室检查显示淋巴细胞绝对值低（T 细胞低/缺如；B 细胞和自然杀伤细胞可能低或者正常，取决于潜在 SCID 类型），以及免疫球蛋白低。

基因检测（例如常见 γ 链、重组酶激活基因 1/2、ZAP70）呈阳性。

  • 可进行检测来确定腺苷脱氨酶（adenosine deaminase, ADA；嘌呤补救合成途径中的一种酶）水平，如果缺乏此酶，则会导致脱氧腺苷堆积，毒害未成熟淋巴细胞，最终导致 SCID。

XLA（Bruton 病）

  • 实验室检查显示，B 细胞极度低下/缺如，免疫球蛋白较低下/缺如。

  • 流式细胞术检查显示 BTK 蛋白表达缺失。

  • 分子学检测显示 BTK 基因突变。

婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症

  • 实验室检查显示 IgG 较低（IgA 通常也减少），但 B 细胞数量正常。

  • 免疫球蛋白异常可能持续至 3 岁，但到 18 - 24 月龄时，对感染的易感性（如果存在）通常会消失。[12]

选择性 IgA 缺乏症

  • 实验室检查显示 IgA 阴性，IgG 和 IgM 正常。

  • 此发现经常具有偶然性，因为该疾病通常无症状。

高 IgM 综合征

  • 实验室检查显示 IgM 水平升高或正常，IgA 和 IgG 水平降低。

  • 可采用基因检测。

胸腺瘤伴低丙种球蛋白血症

  • 实验室检查显示 B 细胞减少或缺如。

  • 可能是放射学检查偶然发现的疾病。

IgG 亚型缺乏症

  • 实验室检查显示≥ 1 项以下结果：IgG1 减少、IgG2 减少、IgG3 减少或 IgG4 减少（IgG 总量可能正常）。IgA 正常或者较低；IgM 正常；B 细胞和 T 细胞数量经常正常。

  • 特异性抗微生物抗体的测定提供了更多关于免疫反应的动态信息。

特异性抗体缺乏

  • 实验室检查提示特异性抗体较低（例如针对嗜血杆菌或肺炎球菌的抗体），免疫球蛋白总量正常。

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