BMJ Best Practice

诊断步骤

AAT 缺乏症最主要的症状出现在肝脏和肺部。

  • 全腺泡型肺气肿与相关的阻塞性肺病是最常见的表现。[3] 有证据表明近乎60%的患者会发展为严重的肺部疾病。[21]

  • 支气管扩张症可能会出现，但它们之间的联系仍有争论。[3] 临床实践指南建议针对原因不明的支气管扩张进行 AAT 缺乏症检测。[28]

  • 肝病通常将首先表现为肝炎和黄疸，尽管重症病例可能会进展为肝硬化和肝细胞癌。 患有AAT 缺乏症的新生儿也可能出现肝脏受累的情况。[3]

  • 坏死性脂膜炎和肉芽肿性多血管炎为罕见并发症。

但是，有证据表明医生们可能会低估AAT 缺乏症作为引起肺部和肝脏疾病的原因，因为PI*ZZ个体被确认的比例要比基于基因频率的预期低。[12] 进一步的证据表明，从临床疾病出现症状到确诊之间会有很长的间隔，在此期间多名医生都对患者进行过评估。[29]

美国胸科学会和欧洲呼吸病学协会指南（以及最近发布的临床实践指南）建议在出现下列情况时，临床上应高度怀疑 AAT 缺乏症并对 AAT 进行定量检测：[3][28][30][31]

  • 通过支气管扩张剂可部分逆转或无法逆转的气流梗阻

  • 所有 COPD 患者[32]

  • 胞浆型抗中性粒细胞抗体 (c-ANCA) 血管炎（肉芽肿性多血管炎是一种罕见的 AAT 缺乏并发症）的个人或家族史

  • 不明原因的肝病

  • 不明原因的支气管扩张（建议为B类，但这一发现应该引起对于AAT 缺乏症的怀疑）

  • 不明原因的脂膜炎（坏死性脂膜炎是一种罕见的AAT 缺乏并发症）

  • 有AAT纯合型兄弟姐妹的青少年或成人

  • 有吸烟史和职业暴露史，且持续性阻塞性肺功能异常的无症状患者。

此后已发表了更多的数据，报道了两组COPD患者。[33] 一个人群为年龄超过40岁的挪威患者，而另一个人群则由来自多个国家的家族组成，个体年龄为45至65岁。 在两组队列中，具有PI*MM表型的个体的FEV1/FVC比率要高于那些具有PI*MZ表型者。 此外，在CT 扫描时，有少于20包每年吸烟史的PI*MZ个体具有比PI*MM个体更为严重的肺气肿。 鉴于PI*MM与PI*MZ个体之间在疾病表现上的显著差异，加拿大胸科协会（Canadian Thoracic Society）推荐，对不到65岁就诊断为COPD或吸烟史少于20包每年的COPD患者进行AAT水平的检查。[34]

病史因素

肺部异常所表现的症状具有非特异性，可能包括呼吸短促、劳力性呼吸短促、疲乏、哮鸣、咳嗽和/或胸闷。

肝脏异常所表现的症状具有非特异性，可能包括皮肤黄染、疲乏、出血、青肿、腹胀、腹痛和/或意识模糊。

对有肺部疾病症状的患者还应着重考虑年龄、职业和吸烟史，因为这些因素可能提示AAT 缺乏症。 吸烟是导致PI*ZZ表型的患者发生肺气肿最大的风险因素。 肺功能和生存都将受到影响。[21][35][36] 然而，一些证据表明既往吸烟者和从不吸烟者的肺功能将随时间表现出类似的下降，而一些吸烟者则可能永远不出现肺部症状。[29][37] 职业性或因其他原因暴露于瓦斯、烟雾和/或尘土也与PI*ZZ型AAT 缺乏症患者的肺功能的下降有关。这包括被动吸烟以及工作中接触煤油加热器等情况。[38][39][40][41] 有限的证据提示症状性肺病在PI*ZZ男性中比PI*ZZ女性更为常见。 但是，这一结论有可能会受到其他变量的干扰，例如吸烟和职业暴露等。[17][18][19][20] 患 AAT 缺乏症的吸烟者出现症状性肺部疾病的平均年龄通常在 32 至 41 岁。[21] 病史可能包括哮喘和/或肉芽肿性多血管炎（一种罕见的 AAT 缺乏并发症），及家族史则可能发现亲属中也存在 AAT 缺乏症。

检查发现

若存在肝病，一般性检查则可能发现黄疸、巩膜黄疸、和/或扑翼样震颤。 腹部检查可能会发现肝肿大和/或腹水。

若存在肺部疾病，呼吸系统检查则可能显示喘鸣和/或胸部充气过度。

血清AAT测量

血清 AAT 水平被视为初次检测标准。相关指南建议针对重点人群，正确的第一步是对 S 和 Z 等位基因进行基因分型：[28] 例如，年轻时发生肺气肿、无可识别高危因素的肺气肿、基底膜突出的肺气肿、无法解释的肝病、坏死性脂膜炎、c-ANCA 阳性的血管炎、AAT 缺乏症家族史和/或无法解释的支气管扩张症等。患有阻塞性肺病且通过支气管扩张剂不能缓解的患者，应当进行AAT 缺乏症的相关试验检查。

疾病状态可能仍表现为边界性甚至正常的AAT水平，提示这样的结果需要持续保持警惕。

当前商用的定量试验利用辐射性免疫扩散法和散射浊度测定法进行测定。 对AAT低于或靠近正常水平（＜ 35 μmol/L）的个体需要提高警惕并且适时再次进行检测试验。 当散射浊度测定法的测量值低于 20 μmol/L（83-120 mg/dL）时考虑为AAT缺乏。 当散射浊度测定法的测量值低于 11 μmol/L（50 mg/dL）时则认为不能提供适当的保护来对抗炎性肺部疾病，且AAT增强治疗可能使该群患者获益。[4] 这个通过回顾性研究得到的阈值，11 μmol/L（50 mg/dL），被叫做“保护阈值”。

一些常见的表型可能对应以下的血清AAT水平：

  • PI*MM：20-48 μmol/L（150-350 mg/dL）

  • PI*MZ：17-33 μmol/L（90-210 mg/dL）

  • PI*SS：15-33 μmol/L（100-200 mg/dL）

  • PI*ZZ：2.5-7 μmol/L（20-45 mg/dL）。

这些结果中AAT水平低于保护阈值的更可能发生肺部疾病。

需要注意的是，AAT也是一种急性相的反应物，因而正常的血清AAT水平可能是一种误导，特别是在炎性过程中。

表型（Pi 分型）

偏低至正常水平的血浆AAT检测结果一般对应着杂合型表型，提示受试个体及其家庭成员有患相关疾病的风险。 患者，及其直系亲属，具有正常的、或者偏低但仍高于保护阈值的AAT水平的（12-35 μmol/L）应当通过表型分型进行定性检查试验。

表型分型涉及使用等电点聚焦来区分AAT的变异型，并能够确认所发现的特征性的AAT变异型蛋白缺乏。[3] 表型分型能够揭示事实上的蛋白变异型，例如Z型蛋白、M型（正常）蛋白、以及S型蛋白。

基因分型

基因检测通常在表型鉴定结果与该表型所预测的血清AAT水平不相符的时候进行。

它将提示引起AAT变异型蛋白的特征性AAT等位基因：例如，当检测到偏低至正常水平的AAT时，可进一步进行表型分型来确定血清中实际的蛋白变异型。 假如仅检测到Z型蛋白，这将不会引起偏低至正常水平的血清AAT。 这时，可以进行额外的基因分型来确定存在于患者中的等位基因。

呼吸系统疾病的特异性检查

肺功能检查将显示包括FEV1降低在内的明显的异常结果。

胸部 X 线可能提示肺容积增大及基底型肺气肿。 AAT 缺乏症患者的胸部 X 线检查（前后位）[Figure caption and citation for the preceding image starts]: AAT 缺乏症患者的胸部 X 线检查（前后位）源于D. Kyle Hogarth, MD, FCCP个人收集的资料 [Citation ends].对于AAT 缺乏症患者的胸部 X 线检查（侧位）[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 对于AAT 缺乏症患者的胸部 X 线检查（侧位）源于D. Kyle Hogarth, MD, FCCP个人收集的资料 [Citation ends].

如果不具有诊断价值，可能还需要进行胸部 CT。 对于识别全腺泡型肺气肿，CT检查比胸部 X 线和肺功能试验更敏感。 然而，CT检查未发现肺气肿样改变并不能排除AAT 缺乏症的可能性。 全腺泡型肺气肿主要见于下段肺叶，尽管亦有仅限于上段肺叶的病例报道。 AAT 缺乏症与支气管扩张症之间的直接关系还不太清楚，因为CT所见的支气管扩张症征象可能是肺气肿样改变所造成的。 对于AAT 缺乏症患者进展期肺气肿的CT 检查[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 对于AAT 缺乏症患者进展期肺气肿的CT 检查源于D. Kyle Hogarth, MD, FCCP个人收集的资料 [Citation ends].

肺气肿患者运动试验联合动脉血气分析结果通常是异常的，并提示存在运动耐量下降。

肝病的特异性检查

美国胸科学会（American Thoracic Society）和欧洲呼吸学会（European Respiratory Society）指南推荐对AAT 缺乏症患者进行肝功能检查，无论是否具有肝病的症状。[3] 甲胎蛋白（AFP）水平是对所有的肝病进行评估的重要组成。 然而，最近的数据提示肝功能检查[即丙氨酸氨基转移酶（ALT）对于检测AAT 缺乏症肝病的敏感性只有11.9%。[42]

并非所有的患者都需要肝脏的影像学检查，而肝脏超声对于筛查来说也是不必要的。

若存在肝细胞癌，腹部CT可能会显示异常的肝影像，LFT检查可能会恶化，而AFP的水平可能会升高。

使用此内容应接受我们的免责声明。