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病因学

病因包括中枢性或促性腺激素依赖性，其存在下丘脑-垂体-性腺轴过早激活；以及因卵巢、睾丸或肾上腺的过早激活而与促性腺激素分泌无关者[非促性腺激素依赖性性早熟（GIPP）]。

促性腺激素依赖性性早熟（GDPP）

  • 特发性：女性最常见原因（90%）但在男性中较少见（不到10%）。[3]

  • 脑肿瘤如视神经胶质瘤（例如：与神经纤维瘤病相关），[16][17] 颅咽管瘤，或错构瘤。灰结节的错构瘤是由异位肿瘤组成的先天性肿瘤，由可（神经）分泌促性腺激素释放激素（GnRH）的神经元组成。常与促性腺激素依赖性性早熟（GDPP）相关，且多在3岁前发生，尤其是在男性。其他肿瘤包括星形细胞瘤，室管膜瘤，松果体瘤。

  • 颅脑放疗。

  • 神经系统疾病状态如脑积水，脑瘫，感染后状态如脑膜炎或脑炎。

  • 外伤性脑损伤。

  • GPR54增益功能突变，前者是kisspeptin的配体（属于G蛋白偶联受体），可导致GDPP。[18] GPR54和kisspeptin之间的相互作用对于GnRH的功能是必要的。

  • 中线前脑缺陷，如前脑无裂畸形或中隔-视神经发育不良[19]

  • 与儿童收养[20][21] 和性虐待相关。[22]

非促性腺激素依赖性性早熟（GIPP）

  • 卵巢原因：卵巢滤泡囊肿，颗粒细胞瘤，间质细胞瘤及性腺母细胞瘤。

  • 睾丸原因：睾丸间质细胞肿瘤和促黄体生成素受体功能的缺陷（高睾酮血症或家族性GIPP）。 后者由促黄体生成素受体基因激活突变所致。

  • 肾上腺原因：先天性肾上腺皮质增生症（CAH）21-羟化酶缺陷在男性导致GIPP。 先天性肾上腺皮质增生症女性表现为男性化改变（如阴毛、腋毛及阴蒂增大）但无乳腺发育。 其他肾上腺因素包括库欣综合征和伴有男性化的肾上腺肿瘤。

  • McCune-Albright 综合征 (McCune-Albright syndrome, MAS) 是一种散发性疾病，由 G 蛋白（刺激环磷酸腺苷生成） α 亚单位编码基因的体细胞激活错义突变引起。导致典型的“三联征”表现，包括 GIPP、牛奶咖啡斑和骨纤维发育不良。MAS 所致早熟在女童中比男童中更常见得多。自主功能亢进最常累及卵巢，但其他内分泌腺受累包括甲状腺（甲状腺毒症）、肾上腺（库欣综合征）、垂体（巨人症/肢端肥大症或高泌乳素血症）及甲状旁腺（甲状旁腺功能亢进症）。McCune-Albright综合征的女性伴有GIPP和牛奶咖啡色素沉着斑[Figure caption and citation for the preceding image starts]: McCune-Albright综合征的女性伴有GIPP和牛奶咖啡色素沉着斑由 A. Mehta 博士提供；经获准使用 [Citation ends].

  • 接触外源性激素如避孕药片或睾酮凝胶可能是某些患者青春期提前的原因。 化妆品和食物中雌激素成分也被认为与提前进入青春期有关；某些地区“流行性”乳房早发育（单纯乳腺发育）可能与环境中雌激素暴露有关。[15]

  • hCG分泌型生殖细胞瘤是一种罕见原因。[23] 这些肿瘤可以出现在性腺，颅脑（通常在松果体区），肝脏，腹膜后及后纵隔。

病理生理学

进入青春期首先发生的明显变化是GnRH夜间分泌的高峰和波动性增加。[24] GnRH的释放是青春期启动以及发育进程中的主要决定因素。 在2岁至8到9岁静止期间之后出现。 正常GnRH功能取决于GPR54和kisspeptin的相互作用，GPR54（kisspeptin的配体）属于G蛋白耦合受体。 其他神经递质（如乙酰胆碱，γ-氨基丁酸，阿片肽，前列腺素，血清素）和瘦素可能调控青春期开始。

下丘脑 GnRH 反过来刺激垂体激素分泌：卵泡刺激素 (FSH) 和黄体生成素 (LH)。 男性中黄体生成素作用于睾丸间质细胞生成睾酮，而促卵泡激素作用于睾丸支持细胞以促使产生精子。 在女性，黄体生成素及卵泡刺激素复杂交互作用于卵泡内膜和卵巢颗粒细胞，导致卵泡发育产生雌激素及排卵。

  • 当下丘脑-垂体-性腺轴过早激活，中枢性性早熟（PP）血清促性腺激素水平升高（促性腺激素依赖性性早熟）。 内分泌改变模式与正常青春期相同（即：同步）。

  • 在其他原因（肾上腺、睾丸、卵巢或外源性激素）导致的性早熟患者中，性激素分泌是自主性的，并且与下丘脑促性腺激素释放激素的脉冲释放无关。正常反馈调节丧失，性激素水平升高，通常伴有低促性腺激素水平。此类性早熟被称为非促性腺激素依赖性性早熟。青春期发育不遵循正常青春期的发育模式（即：不相符）。性激素暴露时间延长对下丘脑有直接催熟作用，可加速中枢介导性青春期的启动。 下丘脑-垂体-性腺反馈回路。 GnRH、促性腺激素释放激素；FSH、卵泡刺激素；LH、黄体生成素[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 下丘脑-垂体-性腺反馈回路。 GnRH、促性腺激素释放激素；FSH、卵泡刺激素；LH、黄体生成素由 A. Mehta 博士提供；经获准使用 [Citation ends].

平均来说，青春期发育2~5年即可完成，女孩身高平均增长25cm（10英寸），男孩身高平均增长30cm（12英寸）。 雌激素，无论来源卵巢或睾丸睾酮芳香烃化，是青春期生长激素（GH）反应性升高的重要因素。[25][26] 儿童性腺激素的过早分泌虽因线性生长加速导致儿童期反常的身材高大，但最终因骨骺生长板过早融合导致成年后身材矮小。

分类

病因分类

促性腺激素依赖性性早熟（GDPP）

  • 在中枢性或促性腺激素依赖性性早熟，下丘脑-垂体-性腺轴过早激活。

  • 内分泌变化模式与正常青春期相同（即：青春期发育是同步的）。

非促性腺激素依赖性性早熟（GIPP）

  • 性激素分泌是自主的且与中枢性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲释放无依赖关系。

  • 正常的反馈调节缺失，性激素水平通常增高伴低水平促性腺激素。

  • 青春期发育模式不同于正常青春期（即：不同步）。

  • 在GIPP，性激素暴露时间延长对下丘脑有直接催熟作用，并可以加速中枢介导青春期的启动，导致GDPP。

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