性早熟

在GDPP女性患儿中，90%未发现明确病因。 但是，男性患儿中大多数存在潜在病因，均需鉴别及治疗。

以下疾病需转诊和适宜管理：颅脑肿瘤（如神经胶质瘤）；[16]Habiby R, Silverman B, Listernick R, et al. Precocious puberty in children with neurofibromatosis type 1. J Pediatr. 1995 Mar;126(3):364-7.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7869193?tool=bestpractice.com[17]Carmi D, Shohat M, Metzker A, et al. Growth, puberty, and endocrine functions in patients with sporadic or familial neurofibromatosis type 1: a longitudinal study. Pediatrics. 1999 Jun;103(6 Pt 1):1257-62.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10353939?tool=bestpractice.com 其他下丘脑-垂体肿瘤；错构瘤；脑积水等神经疾患。

对于因颅脑照射出现 GDPP 的患者，[27]Ogilvy-Stuart AL, Clayton PE, Shalet SM. Cranial irradiation and early puberty. J Clin Endocrinol Metab. 1994 Jun;78(6):1282-6.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8200926?tool=bestpractice.com 应继续对肿瘤复发及任何其他垂体激素缺乏进行监测。

少数情况下，中线前脑缺陷可伴有GDPP及其他垂体激素异常。[19]Nanduri VR, Stanhope R. Why is the retention of gonadotropin secretion common in children with panhypopituitarism due to septo-optic dysplasia? Eur J Endocrinol. 1999 Jan;140(1):48-50.http://www.eje-online.org/content/140/1/48.longhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10037251?tool=bestpractice.com 这些患者可能出现激素缺乏因此需进行监测。

性虐待曾被报道为GDPP的诱因。[22]Herman-Giddens ME, Sandler AD, Friedman NE. Sexual precocity in girls: an association with sexual abuse? Am J Dis Child. 1988 Apr;142(4):431-3.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3348186?tool=bestpractice.com 改变环境可逆转过早发育。

针对经选择患者组全部患者的治疗推荐

持续暴露于促性腺激素释放激素抑制青春期，因为它是触发青春期进程的唯一脉冲式暴露因素。 对于GDPP，GnRH激动剂是唯一有效治疗方法。

推荐的促性腺激素释放激素激动剂包括亮丙瑞林、曲普瑞林或戈舍瑞林缓释剂。 促性腺激素释放激素激动剂植入剂组胺瑞林最近也成功应用。 植入后可持续有效至少1年，甚至更久。[36]Eugster EA, Clarke W, Kletter GB, et al. Efficacy and safety of histrelin subdermal implant in children with central precocious puberty: a multicenter trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007 May;92(5):1697-704.http://press.endocrine.org/doi/full/10.1210/jc.2006-2479http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17327379?tool=bestpractice.com[37]Hirsch HJ, Gillis D, Strich D, et al. The histrelin implant: a novel treatment for central precocious puberty. Pediatrics. 2005 Dec;116(6):e798-802.http://pediatrics.aappublications.org/content/116/6/e798.fullhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16322137?tool=bestpractice.com

治疗可改善青春期快速进展型患儿的最终身高，尤其对6岁以下的低龄儿。[38]Tuvemo T. Treatment of central precocious puberty. Expert Opin Investig Drugs. 2006 May;15(5):495-505.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16634688?tool=bestpractice.com[39]Galluzzi F, Salti R, Bindi G, et al. Adult height comparison between boys and girls with precocious puberty after long-term gonadotrophin-releasing hormone analogue therapy. Acta Paediatr. 1998 May;87(5):521-7.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9641733?tool=bestpractice.com[40]Paul D, Conte FA, Grumbach MM, et al. Long-term effect of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy on final and near-final height in 26 children with true precocious puberty treated at a median age of less than 5 years. J Clin Endocrinol Metab. 1995 Feb;80(2):546-51.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7852518?tool=bestpractice.com[41]Kletter GB, Kelch RP. Clinical review 60: effects of gonadotropin-releasing hormone analog therapy on adult stature in precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab. 1994 Aug;79(2):331-4.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8045943?tool=bestpractice.com 但对大于6岁的女孩疗效并不明确。[43]Carel JC, Lahlou N, Roger M, et al. Precocious puberty and statural growth. Hum Reprod Update. 2004 Mar-Apr;10(2):135-47.http://humupd.oxfordjournals.org/content/10/2/135.fullhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15073143?tool=bestpractice.com 鲜有证据表明治疗对男孩最终身高有益处。

这些药物对青春期的抑制是可逆的，不良反应较少。 女孩在治疗过程中可出现子宫出血及更年期症状，如情绪波动及潮热，这与性激素水平降低有关。 可能出现骨密度减低。[44]Saggese G, Bertelloni S, Baroncelli GI, et al. Reduction of bone density: an effect of gonadotropin releasing hormone analogue treatment in central precocious puberty. Eur J Pediatr. 1993 Sep;152(9):717-20.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8223799?tool=bestpractice.com

一旦进入可接受的青春期年龄，治疗即应停止。且需根据实足年龄，生长速度及患者及家属的意愿做个人化处理。 促性腺激素在停止治疗后3-4月重新开始分泌，恢复正常青春期进程及生育能力。

针对经选择患者组全部患者的治疗推荐

促性腺激素释放激素激动剂治疗可降低生长激素及胰岛素样生长因子1（IGF1）水平，从而减缓生长速度。

生长不佳的患儿亚组，联用促性腺激素释放激素激动剂和生长激素可较好的改善生长速度，但对最终身高的改善结果却不能令人信服。

其推荐剂量与治疗生长激素缺乏相同。[59]Cook DM, Yuen KC, Biller BM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone-deficient adults and transition patients - 2009 update. Endocr Pract. 2009 Sep-Oct;15(suppl 2):1-29.https://www.aace.com/files/growth-hormone-guidelines.pdfhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20228036?tool=bestpractice.com[60]GH Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Nov;85(11):3990-3.https://academic.oup.com/jcem/article/85/11/3990/2852253http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11095419?tool=bestpractice.com

针对经选择患者组全部患者的治疗推荐

环丙孕酮是作用于外周的抗雄激素药物，可以抑制促性腺激素及性腺功能。

可以与促性腺激素释放激素激动剂联用，少数情况下单独用于促性腺激素释放激素激动剂单药治疗无效的患者。[45]Kauli R, Galatzer A, Kornreich L, et al. Final height of girls with central precocious puberty, untreated versus treated with cyproterone acetate or GnRH analogue: a comparative study with re-evaluation of predictions by the Bayley-Pinneau method. Horm Res. 1997;47(2):54-61.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9030968?tool=bestpractice.com

也可在促性腺激素释放激素激动剂治疗早期应用预防子宫撤退性出血。

患者需要药物治疗来阻止性腺激素的合成及功能。 药物治疗选择包括酮康唑[46]Syed FA, Chalew SA. Ketoconazole treatment of gonadotropin independent precocious puberty in girls with McCune-Albright syndrome: a preliminary report. J Pediatr Endocrinol Metab. 1999 Jan-Feb;12(1):81-3.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10392352?tool=bestpractice.com[47]Almeida MQ, Brito VN, Lins TS, et al. Long-term treatment of familial male-limited precocious puberty (testotoxicosis) with cyproterone acetate or ketoconazole. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Jul;69(1):93-8.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18088394?tool=bestpractice.com 及环丙孕酮。[48]Laron Z, Kauli R. Experience with cyproterone acetate in the treatment of precocious puberty. J Pediatr Endocrinol Metab. 2000 Jul;13 Suppl 1:805-10.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10969925?tool=bestpractice.com[47]Almeida MQ, Brito VN, Lins TS, et al. Long-term treatment of familial male-limited precocious puberty (testotoxicosis) with cyproterone acetate or ketoconazole. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Jul;69(1):93-8.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18088394?tool=bestpractice.com

酮康唑作为激素合成抑制剂，可抑制性腺激素和肾上腺皮质激素的合成，常作为一线治疗。 它有助于降低睾酮水平，使身高增长良好。 酮康唑可能导致重度肝损伤和肾上腺功能不全。 2013 年 7 月，欧洲药品管理局人类药品委员会 (CHMP) 不建议使用口服酮康唑治疗真菌感染，因为治疗效果不再大于其带来的风险。 所以，一些国家可能已限制或不再使用口服酮康唑。 此建议并不适用于其他指征。[55]Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Press release: Oral ketoconazole-containing medicines should no longer be used for fungal infections. July 2013. http://www.mhra.gov.uk/ [internet publication].http://webarchive.nationalarchives.gov.uk/20141205150130/http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/Pressreleases/CON297530[56]European Medicines Agency. European Medicines Agency recommends suspension of marketing authorisations for oral ketoconazole. July 2013. http://www.ema.europa.eu/ema/ [internet publication].http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/07/news_detail_001855.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 伴有肝脏疾病的患者禁用酮康唑。 如果使用，应在治疗前和治疗期间监测肝脏和肾上腺皮质功能。

环丙孕酮是作用于外周的抗雄激素药物，抑制促性腺激素及性腺功能，可作为备选的一线治疗。

McCune-Albright综合征伴随的其他内分泌腺体功能亢进，如甲状腺功能亢进货库欣病，均需要适当处理。

虽然McCune-Albright综合征的骨纤维性异常增殖症状很难治愈，但仍可以试用二磷酸盐。

甲羟孕酮可用于治疗女性MAS的阴道出血，但对骨龄及骨病变的进展无阻止作用。[57]Lee PA. Medroxyprogesterone therapy for sexual precocity in girls. Am J Dis Child. 1981 May;135(5):443-5.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7234772?tool=bestpractice.com 他莫昔芬，抗雌激素制剂，也可用于减少阴道出血。[58]Eugster EA, Rubin SD, Reiter EO, et al. Tamoxifen treatment for precocious puberty in McCune-Albright syndrome: a multicenter trial. J Pediatr. 2003 Jul;143(1):60-6.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12915825?tool=bestpractice.com

严重疾病可能需要进行腹腔镜卵巢囊肿切除术。

针对经选择患者组全部患者的治疗推荐

McCune-Albright综合征或高睾酮血症患者的长期性激素暴露可对下丘脑有直接催熟作用，可以加速中枢介导青春期的启动，从而导致继发性GDPP。 如果此情况出现，需要促性腺激素释放激素激动剂治疗。

推荐的促性腺激素释放激素激动剂包括亮丙瑞林、曲普瑞林或戈舍瑞林缓释剂。 促性腺激素释放激素激动剂植入剂组胺瑞林最近也成功应用。 植入后可维持有效至少1年，甚至更久。[36]Eugster EA, Clarke W, Kletter GB, et al. Efficacy and safety of histrelin subdermal implant in children with central precocious puberty: a multicenter trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007 May;92(5):1697-704.http://press.endocrine.org/doi/full/10.1210/jc.2006-2479http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17327379?tool=bestpractice.com[37]Hirsch HJ, Gillis D, Strich D, et al. The histrelin implant: a novel treatment for central precocious puberty. Pediatrics. 2005 Dec;116(6):e798-802.http://pediatrics.aappublications.org/content/116/6/e798.fullhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16322137?tool=bestpractice.com

针对经选择患者组全部患者的治疗推荐

患者可能需要额外的药物治疗来阻止性腺激素的合成及功能。 可选择芳香酶抑制剂（如睾内酯、来曲唑或阿那曲唑）[49]Feuillan PP, Foster CM, Pescovitz OH, et al. Treatment of precocious puberty in the McCune-Albright syndrome with the aromatase inhibitor testolactone. N Engl J Med. 1986 Oct 30;315(18):1115-9.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3093862?tool=bestpractice.com[50]Feuillan P, Calis K, Hill S, et al. Letrozole treatment of precocious puberty in girls with the McCune-Albright syndrome: a pilot study. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jun;92(6):2100-6.http://press.endocrine.org/doi/full/10.1210/jc.2006-2350http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17405850?tool=bestpractice.com[51]Kreher NC, Pescovitz OH, Delameter P, et al. Treatment of familial male-limited precocious puberty with bicalutamide and anastrozole. J Pediatr. 2006 Sep;149(3):416-20.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16939760?tool=bestpractice.com[52]Feuillan P, Merke D, Leschek EW, et al. Use of aromatase inhibitors in precocious puberty. Endocr Relat Cancer. 1999 Jun;6(2):303-6.http://erc.endocrinology-journals.org/content/6/2/303.full.pdf+htmlhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10731123?tool=bestpractice.com[53]Leschek EW, Jones J, Barnes KM, et al. Six-year results of spironolactone and testolactone treatment of familial male-limited precocious puberty with addition of deslorelin after central puberty onset. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Jan;84(1):175-8.http://press.endocrine.org/doi/full/10.1210/jcem.84.1.5413http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9920079?tool=bestpractice.com 及抗雄激素制剂（如安体舒通或比卡鲁胺）。[51]Kreher NC, Pescovitz OH, Delameter P, et al. Treatment of familial male-limited precocious puberty with bicalutamide and anastrozole. J Pediatr. 2006 Sep;149(3):416-20.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16939760?tool=bestpractice.com[54]Laue L, Kenigsberg D, Pescovitz OH, et al. Treatment of familial male precocious puberty with spironolactone and testolactone. N Engl J Med. 1989 Feb 23;320(8):496-502.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2492636?tool=bestpractice.com[53]Leschek EW, Jones J, Barnes KM, et al. Six-year results of spironolactone and testolactone treatment of familial male-limited precocious puberty with addition of deslorelin after central puberty onset. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Jan;84(1):175-8.http://press.endocrine.org/doi/full/10.1210/jcem.84.1.5413http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9920079?tool=bestpractice.com

芳香化酶抑制剂降低生长速率及骨龄超前。 睾内酯，第一代芳香化酶抑制剂，可抑制睾酮功能，这有赖于其向雌激素的转化。 新的芳香化酶抑制剂如阿那曲唑及来曲唑也可以应用。

如果应用芳香酶抑制剂，可能需要同时应用抗雄激素药物以降低睾酮对阴毛和生殖器发育的作用。[53]Leschek EW, Jones J, Barnes KM, et al. Six-year results of spironolactone and testolactone treatment of familial male-limited precocious puberty with addition of deslorelin after central puberty onset. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Jan;84(1):175-8.http://press.endocrine.org/doi/full/10.1210/jcem.84.1.5413http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9920079?tool=bestpractice.com

McCune-Albright综合征伴随的其他内分泌腺体功能亢进，如甲状腺功能亢进货库欣病，均需要适当处理。

虽然McCune-Albright综合征的骨纤维性异常增殖症状很难治愈，但仍可以试用二磷酸盐。

甲羟孕酮可用于治疗女性MAS的阴道出血，但对骨龄及骨病变的进展无阻止作用。[57]Lee PA. Medroxyprogesterone therapy for sexual precocity in girls. Am J Dis Child. 1981 May;135(5):443-5.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7234772?tool=bestpractice.com 他莫昔芬，抗雌激素制剂，也可用于减少阴道出血。[58]Eugster EA, Rubin SD, Reiter EO, et al. Tamoxifen treatment for precocious puberty in McCune-Albright syndrome: a multicenter trial. J Pediatr. 2003 Jul;143(1):60-6.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12915825?tool=bestpractice.com

严重疾病可能需要进行腹腔镜卵巢囊肿切除术。

针对经选择患者组全部患者的治疗推荐

McCune-Albright综合征或高睾酮血症患者的长期性激素暴露可对下丘脑有直接催熟作用，可以加速中枢介导青春期的启动，从而导致继发性GDPP。 如果此情况出现，需要促性腺激素释放激素激动剂治疗。

推荐的促性腺激素释放激素激动剂包括亮丙瑞林、曲普瑞林或戈舍瑞林缓释剂。 促性腺激素释放激素激动剂植入剂组胺瑞林最近也成功应用。 植入后可维持有效至少1年，甚至更久。[36]Eugster EA, Clarke W, Kletter GB, et al. Efficacy and safety of histrelin subdermal implant in children with central precocious puberty: a multicenter trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007 May;92(5):1697-704.http://press.endocrine.org/doi/full/10.1210/jc.2006-2479http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17327379?tool=bestpractice.com[37]Hirsch HJ, Gillis D, Strich D, et al. The histrelin implant: a novel treatment for central precocious puberty. Pediatrics. 2005 Dec;116(6):e798-802.http://pediatrics.aappublications.org/content/116/6/e798.fullhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16322137?tool=bestpractice.com

适当的氢化可的松治疗（伴或不伴氟氢可的松）有助于阻止先天性肾上腺皮质增生症引起的GIPP患者出现快速男性化。

针对经选择患者组全部患者的治疗推荐

先天性肾上腺皮质增生症患者长期性激素暴露对下丘脑有直接催熟作用，可以加速中枢介导青春期的启动，从而导致继发性促性腺激素依赖性性早熟（GDPP）。 如果出现此种情况，需使用促性腺激素释放激素激动剂治疗。

推荐的促性腺激素释放激素激动剂包括亮丙瑞林、曲普瑞林或戈舍瑞林缓释剂。 促性腺激素释放激素激动剂植入剂组胺瑞林，最近也成功使用。 植入后可维持有效至少1年，甚至更久。[36]Eugster EA, Clarke W, Kletter GB, et al. Efficacy and safety of histrelin subdermal implant in children with central precocious puberty: a multicenter trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007 May;92(5):1697-704.http://press.endocrine.org/doi/full/10.1210/jc.2006-2479http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17327379?tool=bestpractice.com[37]Hirsch HJ, Gillis D, Strich D, et al. The histrelin implant: a novel treatment for central precocious puberty. Pediatrics. 2005 Dec;116(6):e798-802.http://pediatrics.aappublications.org/content/116/6/e798.fullhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16322137?tool=bestpractice.com

卵巢、睾丸或肾上腺肿瘤需要手术治疗。 包括卵巢肿瘤（如卵巢颗粒细胞瘤、间质细胞瘤、性腺母细胞瘤），睾丸间质细胞瘤或伴有男性化的肾上腺肿瘤。

分泌 hCG 的肿瘤更加难以治疗，对于这类患者，可能需要联合手术、化疗及放疗。这些生殖细胞瘤是一种罕见原因，[23]Nogueira K, Liberman B, Pimentel-Filho FR, et al. hCG-secreting pineal teratoma causing precocious puberty: report of two patients and review of the literature. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002 Sep-Oct;15(8):1195-201.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12387519?tool=bestpractice.com 可能出现在性腺、大脑（通常在松果体区）、肝脏、腹膜后及后纵隔。

接触外源性激素如避孕药片或睾酮凝胶可能是某些患者青春期提前的原因。 化妆品及食物中的雌激素成分也被认为可导致青春期提早，某些地区“流行性”乳房早发育（单纯乳腺发育）可能与环境中雌激素的暴露有关。[15]Massart F, Parrino R, Seppia P, et al. How do environmental estrogen disruptors induce precocious puberty? Minerva Pediatr. 2006 Jun;58(3):247-54.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16832329?tool=bestpractice.com 识别和停止使用这些药物可以阻止青春期进展。