BMJ Best Practice

治疗步骤

治疗的短期目的主要是阻止第二性征的发育及女孩月经来潮， 长期目的是尽量维护生长潜力及社会心理健康。 如果存在潜在病因，必须治疗。 并非所有孩子均需治疗，因有的为缓慢进展型。 儿童需要先监测青春期发育进展及生长速度6个月后，再决定是否开始治疗。 患者应交由儿科内分泌专家评估及治疗。

是否需要治疗取决于多种因素，如发病年龄，预测的最终身高，心理效应及青春期发育速度。 发病年龄越早，最终身高受损越严重。 治疗可阻止疾病进展，但逆转已出现的第二性征的可能性微乎其微。 如已出现月经初潮，是可终止的。 有学习障碍的女孩的父母经常要求治疗，他们焦虑女儿不能理解或不能应付月经来潮。

中枢性或促性腺激素依赖性性早熟（GDPP）通常用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH agonist）治疗。 而非促性腺激素依赖性性早熟（GIPP）的治疗并不简单；具体治疗包括用药抑制类固醇合成和减少雌激素合成，后者是加速骨骼成熟的主要原因。

GDPP

在GDPP女性患儿中，90%未发现明确病因。 但大多数男性均有器质性病因，需要明确诊断并治疗。 具体包括：

  • 以下情况需转诊及适宜的治疗：任何相关的颅脑肿瘤（例如视神经胶质瘤）；[16][17] 其他下丘脑-垂体肿瘤；错构瘤；脑积水等神经疾患。

  • 颅脑照射后出现GDPP的患者需继续监测肿瘤的复发及其他垂体激素缺乏的情况。

  • 少数情况下，中线前脑缺陷可伴有GDPP及其他垂体激素异常。[19] 这些患者可能出现激素缺乏因此需进行监测。

  • 性虐待曾被报道为GDPP的诱因。[22] 改变环境后可以逆转此类患者的过早发育。

促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-a)

  • GnRH受体持续暴露于GnRH可抑制青春期，因为它是触发青春期发育的唯一的脉冲式暴露因素。 合成的GnRH激动剂半衰期长于天然GnRH，已成功用于治疗GDPP。 对于GDPP，GnRH激动剂是唯一有效治疗方法。

  • GnRH具有双向调节作用，较高剂量的缓释型GnRH激动剂反而会下调促性腺激素的释放。 既往也曾采用鼻内给药的方式，但现在已被缓释剂所取代。

  • 推荐的促性腺激素释放激素激动剂包括亮丙瑞林、曲普瑞林或戈舍瑞林缓释剂。 可植入的GnRH激动剂组氨瑞林已成功应用。 植入后可维持有效至少1年，甚至更久。[36][37]

  • 治疗改善了青春期快速进展型患儿的最终身高（对比预测的最终身高），尤其在低龄儿童（<6岁）。[38][39][40][41][42] 只有极少量的可靠证据表明可改善6~8岁女童最终身高；而在8-10岁的女性患儿，促性腺激素释放激素激动剂对最终身高无明显益处。[43] 鲜有证据表明治疗对男孩最终身高有益处。

  • 这些药物对青春期的抑制是可逆的，不良反应较少。 继续治疗过程中性激素水平的下降在女孩可导致子宫出血。 也可导致更年期症状如情绪波动及潮热。 有报道称治疗可导致骨密度降低，但长期作用并不明确。[44]

  • 一旦进入可接受的青春期年龄，即应停止治疗。 停药的时机应个体化，并基于实足年龄，骨龄，生长速度，患者及父母的意愿等。 停药3到4个月后促性腺激素重新开始分泌，恢复正常青春期发育和生育能力。

生长激素（GH）

  • 促性腺激素释放激素激动剂治疗可降低生长激素及胰岛素样生长因子1（IGF1）水平，从而减缓生长速度。

  • 在促性腺激素释放激素激动剂治疗基础上加用生长激素治疗可提高生长速度，虽然对最终身高的改善的数据并不使人信服。 同等剂量还可用于治疗生长激素缺乏的亚组。

环丙孕酮

  • 可与促性腺激素释放激素激动剂联用，极少情况下单独用于GnRH激动剂治疗无效的患者。[45] 这是一种作用于外周的抗雄激素药物，可以抑制促性腺激素及性腺功能。 环丙孕酮还可用于促性腺激素释放激素激动剂治疗初期，预防子宫撤退性出血。

非促性腺激素依赖性性早熟（GIPP）

GIPP的治疗更复杂。 有效治疗原发病，例如应用氢化可的松（联合或不联合氟氢可的松）治疗先天性肾上腺皮质增生（CAH）将有助于预防CAH继发GIPP的患儿出现快速男性化。 通常情况下，患者不再需要其他治疗。 卵巢、睾丸或肾上腺肿瘤需要手术治疗。 分泌hCG的肿瘤更难以治疗，患者需要联合手术，化疗及放疗。 如确诊为外源性雌激素或雄激素导致的GIPP，应尽快停用相关药物。

患有McCune-Albright综合征（MAS）及高睾酮血症（家族性男性限性GIPP）的患儿需要能阻止性腺激素合成及功能的药物治疗。 药物治疗选择包括酮康唑[46][47] 环丙孕酮、[48] 芳香酶抑制剂（例如睾内酯、来曲唑或阿那曲唑）[49][50][51][52][53] 及抗雄激素药物（如安体舒通、比卡鲁胺）。[51][54][53]

  • 一线治疗包括酮康唑或环丙孕酮。

  • 酮康唑作为类固醇合成抑制剂，抑制性腺及肾上腺激素合成。 它有助于降低睾酮水平，使身高增长良好。 酮康唑可能导致重度肝损伤和肾上腺功能不全。 2013 年 7 月，欧洲药品管理局人类药品委员会 (CHMP) 不建议使用口服酮康唑治疗真菌感染，因为治疗效果不再大于其带来的风险。 所以，一些国家可能已限制或不再使用口服酮康唑。 此建议并不适用于其他指征。[55][56] 伴有肝脏疾病的患者禁用酮康唑。 如果使用，应在治疗前和治疗期间监测肝脏和肾上腺皮质功能。

  • 环丙孕酮是作用于外周的抗雄激素药物，可以抑制促性腺激素及性腺功能。已成功用于治疗睾酮毒症和 MAS，[47] 并且可用作一线治疗的替代方案。

  • 芳香酶抑制剂是二线治疗，可延缓生长速率及骨龄超前。 睾内酯，第一代芳香化酶抑制剂，可抑制睾酮功能，这有赖于其向雌激素的转化。 新的芳香化酶抑制剂如阿那曲唑及来曲唑也可以应用。 如果应用芳香酶抑制剂，可能需要同时应用抗雄激素药物以降低睾酮对阴毛和生殖器发育的作用。 这些包括安体舒通及比卡鲁胺。[51][54]

MAS患儿同时伴有其他内分泌腺体功能亢进，如甲状腺功能亢进及库欣病，其需要正确合适的处理。 虽然McCune-Albright综合征的骨纤维性异常增殖症状很难治愈，但仍可以试用二磷酸盐。 甲羟孕酮可用于治疗女性MAS的阴道出血，但对骨龄及骨病变的进展无阻止作用。[57] 他莫昔芬，抗雌激素药，也被用于减少阴道出血。[58] 严重疾病可能需要进行腹腔镜卵巢囊肿切除术。

MAS，高睾酮血症或先天性肾上腺皮质增生症患者的性激素持续暴露对下丘脑有直接催熟作用，可加速中枢介导青春期的启动，导致继发性GDPP。 如果出现，需联合使用GnRH激动剂治疗。

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