病因学
原发性骨髓纤维化 (PMF) 的病因尚不清楚。通过对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶同功酶表达、相关女性群体的 X 连锁基因多态性位点和 N-ras 基因突变进行分析，已确认特发性骨髓纤维化是一种源于多能造血祖细胞的克隆性疾病。
在大约 40% 的患者中发现染色体异常，包括染色体 13 (del.13q)、20 (del.20q)、+8（8 三体）、1、5 (-5/del5q)、7 (-7/del7q)、+9（9 三体）、12 (del12p) 和 17 的染色体异常。染色体核型异常为孤立 +9、del.13q、del.20q 以及细胞遗传学表现正常的患者预后最好；而孤立 +8、5、7、12、17 异常以及复合型突变的患者预后明显较差。[4]酪氨酸激酶 JAK2 的基因突变，位于 9p，可见于大约 50% 的 PMF 患者中；发现 26% 的患者染色体 19 上有钙网蛋白 (CALR) 基因的突变，，该基因能够编码一种参与蛋白折叠和钙稳态的多功能蛋白。CALR 突变，无论是插入还是缺失，都发生在外显子 9 中，会导致一个碱基对移码。迄今已发现了超过 50 种突变。这些突变分为 1 型或 2 型，在 1 型中，52bp 缺失最常见，在 2 型中，5bp 插入最常见。在原发性骨髓纤维化中，1 型突变比 2 型突变常见，预后可能更好。人们认为 CALR 是血小板生成素受体 MPL 的伴侣蛋白，促使后者活化。MPL 基因中的突变位于 1p，最常见的是 W515K/L 突变，可见于大约 6% 的 PMF 患者中。JAK2 V617F 也出现在 95% 的真性红细胞增多症患者中和 50% 的原发性血小板增多症患者中，而大约分别有 25% 和 4% 的原发性血小板增多症患者存在 CALR 突变和 MPL 突变。与 JAK2 V617F 阳性患者相比，MPL 突变患者的血红蛋白水平更低，血小板计数更高，骨髓细胞减少。在原发性骨髓纤维化中，MPL 和 JAK2 突变之间的寿命差异很小。
在广岛幸存者中观察到 PMF 发病率是预期发病率的 15 至 20 倍，平均发病时间为事件发生后 6 年，这提高了辐射作为致病因素的可能性。[5]苯和许多其他芳香族溶剂与恶性血液肿瘤（包括 PMF）相关。[6]然而，在大多数 PMF 患者中没有特定的共同危险因素。
病理生理学
与造血干细胞不同，原发性骨髓纤维化 (PMF) 中的骨髓成纤维细胞是多克隆的，表明骨髓纤维化是一种由恶性克隆性细胞增殖和浸润所引发的反应过程。
普遍认为 PMF 存在预纤维化阶段，通常表现为孤立性血小板增多症，但不能从临床或形态学上与原发性血小板增多症相区别。[7]
随着骨髓纤维化，间质网状纤维变得更加致密，形成粗大连续的波浪状纤维束，同时网状细胞或成纤维细胞的数量增加。
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 骨髓活组织检查显示网硬蛋白沉积增加（图片）由 A. Emadi 和 J.L.Spivak；经获准使用 [Citation ends].血窦基膜胶原相互连接，使血窦扩张和闭塞，并有新生毛细血管形成。
巨核细胞增生、
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 骨髓环钻活组织检查显示巨核细胞增生和簇集性分布（图片）由 A. Emadi 和 J.L.Spivak；经获准使用 [Citation ends].发育异常并群集成簇是 PMF 的特征性表现。这些细胞产生细胞因子，例如血小板来源的生长因子 (PDGF) 和转化生长因子 (TGF-β)，促进成纤维细胞增殖，并抑制胶原酶。这些发现表明，失控的巨核细胞异常释放这些促进纤维化的细胞因子，刺激了骨髓纤维化。在 PMF 患者中，TGF-β 在血液中的水平也会增加。TGF-β 促进骨保护蛋白的合成，抑制破骨细胞的增殖，从而促进骨硬化。
骨髓新生血管形成在 PMF 中很常见，主要原因包括血管内皮生长因子 (VEGF) 产生增多、骨髓血窦扩张，以及循环中 CD34+ 细胞增加促进了血管内造血作用。新生血管增加似乎是疾病的早期特征，相对于它与骨髓纤维化之间的联系而言，它和骨髓细胞的增加更具相关性。[7]
PMF 贫血的病因包括无效红细胞生成、红细胞发育不全以及因脾肿大导致的红细胞生存期缩短。大约 15% 的患者在病程中还经历了溶血发作。还可能发生由于叶酸缺乏（因消耗增加）所导致的贫血。LDH 水平通常轻度升高，且与白细胞计数和溶血水平的相关性最高。
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