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病因学

尚未确定 MGUS 病因方面的危险因素，但有证据表明家族性因素占一定的比重。两项大型研究表明，MGUS 和多发性骨髓瘤患者的家庭成员发生 MGUS 的可能性增加至 3 倍。[11][12] 一级血亲的患病风险为一般人群的 2-3 倍。[6]与白人血统相比，黑人血统与 MGUS 发病率增加至 2-3 倍有关。[4][6] 以上研究发现虽然支持遗传因素在病因方面起作用，但并不能证明该作用。

几项基于人群的研究表明，自身免疫性疾病或感染的个人史与 MGUS 后续诊断之间存在关联。[6][13] 一些临床观察表明，免疫球蛋白水平降低（这可能导致反复感染）可能是未发现 MGUS 的一种表现。个案佐证表明，MGUS 可能更常见于 HIV 感染或移植患者。[14]需要进一步进行设计严密的研究，以支持上述观察结果。

已经发现辐射暴露与 MGUS 风险增加相关。[4]在一项关于长崎原子弹爆炸后幸存者的大规模筛查研究中，发生暴露时年龄较小以及辐射剂量较高与 MGUS 发生风险较高相关。证据 C然而，辐射暴露与 MGUS 的恶性进展之间的关联尚不清楚。

还发现杀虫剂职业暴露与 MGUS 风险增加相关。[4]在一项研究中，与来自明尼苏达州的男性人群样本相比，杀虫剂使用者的 MGUS 患病率增加至两倍，支持了某些特殊杀虫剂与出现骨髓瘤之间有因果关系这一假设。[16]

在一项基于人群的大型研究中，美国北/中西部与南部/西部地区的 MGUS 标化患病率分别为 3% 和 2% ，这可能反映了这两部分地区之间的环境暴露和种族差异。[5]

由于骨髓样本增殖率低，浆细胞数量少， MGUS 患者的常规细胞遗传学检查结果通常是正常的。与此相反，更灵敏的检测方法显示，染色体异常在 MGUS 患者中常见。[17]间期荧光原位杂交分析显示，约 50% 的 MGUS 患者为非染色体整倍体。[18]

约 50% 的 MGUS 患者有染色体 14q32 上的免疫球蛋白重链基因位点易位。这包括影响细胞周期蛋白 D1 基因的 t(11; 14) 易位、影响 FGFR-3 和 MMSET 基因的 t(4; 14) 易位、影响细胞周期蛋白 D3 基因的 t(6; 14) 易位，影响 cmaf 基因的 t(14; 16) 易位以及影响 mafB 基因的 t(14; 20) 易位。[19]目前，可使用基因表达谱分析来鉴别正常浆细胞和见于 MGUS 和其他浆细胞疾病的浆细胞。根据目前所知，尚无确定的遗传异常被用于区分 MGUS 和多发性骨髓瘤。[17][18]类似地，也没有确定的分子标记物用于区分有良性临床病程的 MGUS 患者和最终会发展为多发性骨髓瘤或相关浆细胞增殖性疾病的 MGUS 患者。目前，正在该领域进行深入研究。

病理生理学

IgG 或 IgA 型 MGUS 患者可能会进展至多发性骨髓瘤、轻链淀粉样变或相关的浆细胞增殖性疾病（例如浆细胞白血病或轻链沉积病）。IgM 变异型占所有 MGUS 患者的约 15%-20%。[20][21] IgM 型 MGUS 患者进展为瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病或其他类型非霍奇金淋巴瘤的风险增加。证据 C在极少数情况下，IgM 型 MGUS 会发展为多发性骨髓瘤。

斯堪的纳维亚的一项研究表明，在临床机构被诊断为 MGUS 的患者寿命缩短。[23]MGUS 患者的超额死亡率随着随访时间延长而增加。IgM 型（相对于 IgG 或 IgA 型）MGUS 患者的生存期较长。与其他研究的结果一致，MGUS 患者死于多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和其他相关淋巴增殖性恶性肿瘤的风险增加。与一般人群相比，MGUS 患者中，其他血液系统恶性肿瘤或疾病、细菌感染、缺血性心脏病和其他心脏疾病、肝脏疾病和肾脏疾病导致的死亡也更常见。虽然这些情况的潜在机制可能与 MGUS 有因果关系，但也可能是因为引起发现 MGUS 的潜在疾病过程。

分类

国际骨髓瘤工作组 (International Myeloma Working Group, IMWG) 单克隆丙种球蛋白病分类。[1]

IMWG 发现了 3 种临床类型的 MGUS，每种都有独特的进展率和主要进展事件。

  • 非 IgM 型 MGUS：

    • 最常见的临床类型（约占 80%）

    • 无症状

    • 年进展率 1%

    • 可能进展为骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤或免疫球蛋白相关性淀粉样变（例如，免疫球蛋白轻链淀粉样变）。

  • IgM 型 MGUS：

    • 年进展率 1.5%

    • 无症状；有些患者可能出现周围神经病变的症状。

    • 可能进展为瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症（瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症）或免疫球蛋白轻链淀粉样变；罕见进展为 IgM 骨髓瘤。

  • 轻链型 MGUS：

    • 年进展率 0.3%

    • 可能进展为轻链型骨髓瘤或免疫球蛋白轻链淀粉样变。

世界卫生组织 (World Health Organization, WHO) 关于淋巴肿瘤的分类（2016 年修订）

2016 年修订的 WHO 淋巴肿瘤分类根据 IgM 类型和 IgG/A 类型分类 MGUS。[2]

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