BMJ Best Practice

诊断步骤

如果患者在过去的100天内有明确的或可疑的肝素接触史（如普通肝素、低分子量肝素[LMWH]或磺达肝素[该情况较罕见]），现在出现新发血小板减少和/或血栓形成时，应考虑该患者可能患有HIT。 尤其是那些近期进行过心脏或整形手术的患者。在过去 100 天内接触过肝素或低分子量肝素的情况下，若患者出现肾上腺出血性坏死（继发于肾上腺静脉血栓）、肝素注射部位皮肤病变或在暴露于肝素或 LMWH 时发生急性全身反应，也应考虑 HIT。

诊断需要结合相应的临床表现和存在肝素依赖性血小板活化HIT抗体的实验室证据。如果没有任何临床表现，仅仅肝素诱导性血小板减少症抗体的出现不足以确诊肝素诱导性血小板减少症。

临床表现

第一步是根据临床资料来确定患者是否具有发生HIT的可能性。这包括对患者的肝素接触史进行仔细的回顾（即普通肝素、低分子量肝素或磺达肝素）。根据肝素的类型，肝素诱导性血小板减少症风险从高到低分别为：普通肝素>低分子量肝素>磺达肝素。磺达肝素是一种戊糖抗凝剂，尽管其结构类似肝素，由于不存在交叉反应性或交叉反应性较弱，磺达肝素通常不会促进抗体与血小板因子4（PF4）的结合。因此，磺达肝癸诱发肝素诱导性血小板减少症的风险极小，但不是不存在。尽管有极少数报告中出现了磺达肝素诱导的肝素诱导性血小板减少症，但是在病例系列研究中，磺达肝素成功治疗了肝素诱导性血小板减少症，并被视为一种非肝素抗凝剂。[2]

如果不存在导致血小板减少症的疾病或药物，则肝素诱导性血小板减少症的可能性上升。近期手术史（尤其是骨科或心血管手术）或创伤史可增加接触肝素的患者发生肝素诱导性血小板减少症的可能性。有肝素诱导性血小板减少症病史的患者如果再次接触肝素达至少四天，就会有复发的危险。

临床上可表现为新近发生动静脉血栓栓塞，（例如深静脉血栓形成、肺栓塞、脑卒中、心肌梗死）。这些特征包括：新发单侧下肢水肿、触痛或变色（深静脉血栓形成）；胸痛、呼吸急促、低血压或心动过速（PE或心肌梗死）；局灶性神经功能缺损（中风）。

应用肝素30分钟内可出现发热、寒战、心动过速、高血压、呼吸困难或呼吸心跳骤停，并伴有血小板数量的急剧下降。

HIT患者在肝素注射局部可能会出现皮肤坏死。出血极少出现，可能没有或仅有微小的出血征象（如瘀点、瘀斑）。合并肾上腺出血性坏死患者可表现为腹痛、顽固性低血压和肾上腺皮质危象。脑静脉血栓患者可表现为头痛、恶心、呕吐和/或神经功能障碍。极少数情况下，患有由肝素诱导性血小板减少症引发的深静脉血栓形成患者会出现静脉肢体坏疽（由错误的维生素K拮抗剂治疗造成）。[6]肝素诱导性血小板减少症中的左脚静脉肢体坏疽：（A）背侧；（B）内侧；（C）足底[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 肝素诱导性血小板减少症中的左脚静脉肢体坏疽：（A）背侧；（B）内侧；（C）足底Rozati H, Shah SP, Peng YY.心脏手术后下肢坏疽。BMJ 病例报告。2013; doi:10.1136/bcr-2012-008362 [Citation ends].

临床预测工具

人们已经开发出了多种临床预测工具来帮助医生确定肝素诱导性血小板减少症的临床概率（例如：瓦尔肯廷[4Ts]概率量表、肝素诱导性血小板减少症专家概率[HEP]评分）。

尽管临床预测规则的具体细节不同，但是它们都重点关注几个主要特征：

  • 血小板计数下降幅度

  • 血小板计数下降相对于开始肝素治疗的时间（或其他肝素诱导性血小板减少症相关事件）

  • 是否存在其他原因可解释血小板减少症。

4Ts分数比较常用，因为它是目前接受评估次数最多的工具：[30][31]

  • 以下四个方面，各为0~2分：血小板下降幅度、血小板下降发生时间（或其他肝素诱导性血小板减少症后遗症）、血栓形成、以及血小板下降的其他原因。

  • 低分数（0~3分）表示肝素诱导性血小板减少症的概率小于1%；中等分数（4~5分）表示肝素诱导性血小板减少症的概率约为10％；高分数（6~8分）表示肝素诱导性血小板减少症的概率约为50%。[32]

  • 举一个典型的高评分病例，患者的血小板计数在接触肝素的 5 至 10 天之间下降 50%，最低值≥20×10^9/L (>20×10^3/μL)，而且发现有新发血栓形成，并不存在引起血小板计数下降的其他原因。

HEP评分：[33]

  • 评估以下8项，各为-3~+3分：血小板计数下降幅度、血小板计数下降时间、最低血小板计数、血栓形成、皮肤坏死、急性全身反应、出血、血小板减少的其它原因。

肝素诱导性血小板减少症的实验室证据

所有怀疑 HIT 的患者均应进行 FBC 检测，通常显示血小板计数下降。血小板计数下降的时间十分关键（始于肝素接触第一天（第0天））。典型病例的血小板计数在接触肝素的 5 至 10 天之间下降 50%，最低值 ≥20×10^9/L (>20×10^3/μL)。不一定所有HIT的患者血小板计数下降到150×10^9/L（150×10^3/μl）以下（在适当的时间范围内，血小板计数与基线相比下降≥50％，即使绝对值大于150×10^9/L[大于150×10^3/μl]，也应怀疑HIT）。

血小板计数刚开始在术后下降，然后上升至一个比术前计数还高的水平（反弹性血小板增多）这种情况并不少见。在这种情况下，当推测肝素诱导性血小板减少症的临床概率时，术后反弹性血小板计数应被视为这些患者的新基线计数值。全血细胞减少情况下的血小板减少为肝素诱导性血小板减少症的可能性较小。

疑似肝素诱导性血小板减少症的患者应进行凝血功能检查（即国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间）来排除凝血功能异常。对于10％~20％的肝素诱导性血小板减少症患者，肝素诱导性血小板减少症可能诱发弥漫性血管内凝血；因此，如果其他方面的临床情况是一致的，那么凝血功能障碍和低纤维蛋白原水平不能排除肝素诱导性血小板减少症。[34]

临床中度疑似肝素诱导性血小板减少症的患者（即4Ts分数≥4分）应进行HIT抗体检测。单独的 4Ts 低评分（即≤3 分）具有较高的阴性预测价值，提示该组患者可能没必要进行 HIT 抗体的实验室检测。[32]然而，如果评分不确定（例如多次遗漏的血小板计数、近期肝素暴露病史不明确、同时可能存在的其他血小板减少症病因），则应考虑进行 HIT 检测。[35]

许多实验室检测被用来确认HIT抗体的存在。这些检测一般为两类中之一：

  • 抗原测定法（如抗 PF4/H ELISA 和 H/PF4-PaGIA）在大多数临床中心都可使用，但假阳性率较高，这取决于患者群体。抗原测定法具有高灵敏度（大于99％）且检测速度快。所有类型的HIT抗体检测都可出现假阳性结果，无论其活化血小板的能力如何。[36]例如，多达50％的心血管手术患者会出现HIT抗体，但这些患者中只有2％会出现肝素诱导性血小板减少症。[8]仅检测 IgG 抗体的酶联免疫吸附试验 (ELISA) 对肝素诱导性血小板减少症有更高的特异性，抗原检测的滴定度越高，患者有血小板活化抗体的概率就越高（即患者出现肝素诱导性血小板减少症的可能性更大，或特异性更高）。[30]快速免疫检测方法可在不到 30 分钟的时间内提供结果，其应用越来越普遍，显示具有与 ELISA 类似的诊断特性。[35][37]

  • 功能测定法（例如，血清素释放测定法，肝素诱导性血小板活化）仅限于少数临床中心使用，但比抗原测定法的特异度更高。这些测定法对肝素诱导性血小板减少症有很高的灵敏度（大于95％）和特异度（大于95％）；因此，在临床表现一致的情况下，阳性结果将确诊肝素诱导性血小板减少症，而阴性结果将排除肝素诱导性血小板减少症。[7][38]

对于临床高度怀疑HIT的患者（即4Ts分数为6~8分）：[39]

  • 抗原检测阳性结果（高滴定度：如IgG抗PF4/ H ELISA≥1.50光密度[OD]）：确诊为肝素诱导性血小板减少症

  • 阳性抗原检测结果（低至中度滴定度：例如，IgG抗PF4/H ELISA为0.60~1.49光密度）：应考虑使用功能测定法进行确认。

  • 阴性抗原检测结果（如IgG抗PF4/H ELISA小于0.60光密度）：排除肝素诱导性血小板减少症，尽管一些专家仍建议使用功能测定法与抗原测定法进行联合确认。

对于临床中度怀疑 HIT 的患者（即 4Ts 评分为 4-5 分）：

  • 阳性抗原检测结果（高滴度：如 IgG 抗 PF4/H ELISA ≥2.00 OD）：确诊为肝素诱导性血小板减少症

  • 阳性抗原检测结果（低至中度滴定度：例如，IgG抗PF4/ H ELISA为0.60~1.99光密度）：应考虑使用功能测定法进行确认。

  • 阴性抗原检测结果（如IgG抗PF4/ H ELISA小于0.60光密度）：肝素诱导性血小板减少症被排除。

对于临床低度怀疑 HIT 的患者（即 4Ts 评分为 0-3 分）：

  • 阴性抗原检测结果（例如 IgG 抗 PF4/H ELISA <0.60 OD）或阳性抗原检测结果（低至中度滴定度：例如 IgG 抗 PF4/H ELISA 为 0.60-1.49 OD）：排除肝素诱导性血小板减少症

  • 阳性抗原检测结果（高滴定度：如IgG抗PF4/ H ELISA≥1.50光密度）：应考虑使用功能测定法进行确认。

有些患者即使重复检测也无法得到明确的实验室测定结果，这时推荐使用额外的实验室检测，优先选择不同类别的测定法（例如：如果第一次测定为抗原测定法，那么可使用功能测定法来进行确认性测试）。但是，由于许多中心无法进行功能测定，所以通常情况下可综合考虑临床表现、4Ts分数和抗原测定法来进行诊断。

结合临床表现和HIT抗体实验室证据[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 结合临床表现和HIT抗体实验室证据由 BMJ Evidence Centre 创建，信息来源于：Raschke RA、Curry SC、Warkentin TE 等。通过使用受试者工作特征分析、分层特异概似比和贝叶斯定理，改进用于诊断肝素诱导性血小板减少症的抗血小板因子 4/肝素酶联免疫测定法的临床解读。Chest.2013;144:1269-1275. [Citation ends].

影像学检查

疑似深静脉血栓形成患者可进行静脉多普勒超声检查。新发深静脉血栓形成（静脉段不可压迫）或近期深静脉血栓形成的延伸（以前完全可压迫，现在不可压迫的静脉段）会增加肝素诱导性血小板减少症的可能性。

根据疑似血栓形成的部位，可进行其它检查。例如，疑似肺栓塞患者应进行计算机断层扫描肺血管造影（CTPA）或通气灌注扫描（V/Q扫描），疑似脑静脉血栓形成患者应进行计算机断层扫描静脉造影或核磁共振成像。

据报告，未接受治疗的HIT患者血栓发病率高达50％。[40]在确诊肝素诱导性血小板减少症的情况下，深静脉血栓形成的出现可能延长治疗时间。

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