BMJ Best Practice

病因学

多项证据提示，重症肌无力 (MG) 是一种器官特异性、抗体介导的自身免疫性疾病。抗体出现在神经肌肉接头 (NMJ)，即病变部位。[33] 大约 80% 至 90% 的患者在 NMJ 处的突触后膜上可检测到烟碱型乙酰胆碱受体 (AChR) 抗体。另外 3%-7% 的患者携带肌肉特异性受体酪氨酸激酶 (MuSK) 抗体，MuSK 为另外一种 NMJ 蛋白质。某些通过标准结合及调节抗体未能检测出 AChR 抗体的患者可在细胞水平检测时被发现 AChR 结合抗体。[34] 被动转移来自实验啮齿动物的 AChR 抗体或来自 MG 患者的免疫球蛋白可引起啮齿动物出现类似 MG 的症状。[35] 而且，免疫接种 AChR 可在实验动物身上复制 MG。[36] 此外，通过血浆置换或免疫抑制清除抗体可改善 MG 患者的症状。[37][38] 据报道，在 AChR 抗体和 MuSK 抗体均为阴性的患者中，检测到了低密度脂蛋白受体相关蛋白 (LRP4) 抗体。[22][23][24] 在携带 AChR 抗体的患者和不携带 AChR、MuSK 或 LRP4 抗体的患者中，其血清中都已被检测到聚集蛋白抗体，但是到目前为止，在携带 MuSK 抗体的患者中，尚未在其血清中检测到此抗体。[8][25] 尚不清楚胶原 Q 抗体和皮层肌动蛋白抗体的临床重要性。

自身免疫性抗体合成的病因学仍不清楚，但某些基因型（特别是与人类白细胞抗原 [human leukocyte antigen, HLA] 复合体有关联的基因型）使其更加易感。[39] 多篇论文报告了不同 MG 患者人群中大量不同基因的单核苷酸多态性。[40][41] 此外，胸腺可能参与其中。70% 的 MG 患者合并胸腺淋巴滤泡样增生，10% 的 MG 患者合并胸腺瘤。[42] 尽管几乎所有 MG 合并胸腺瘤患者都有 AChR 抗体，但是据报告，一例 AChR 血清阴性的患者同时存在 MG 和恶性胸腺瘤。[43] 胸腺肌样细胞表达 AChR，可能触发自生抗体合成。相比之下，在 MuSK 相关 MG 患者中，胸腺组织学通常（但不总是）是正常的，胸腺瘤罕见。[21] 尚无已公布的来自足量携带 LRP4 和聚集蛋白抗体患者的胸腺组织学数据，因而无法了解是否存在任何模式。已有很多研究显示 MG 患者中调节 T 细胞和 B 细胞的数量和功能异常，这可能与允许存在自身免疫反应状态和自身免疫疾病有关。[44][45][46][47]

除了遗传学（MHC 和其他基因）[41][48] 以及患者和家庭成员存在其他自身免疫疾病，没有发生重症肌无力的特定危险因素。[49] 一项西班牙研究发现，在 462 例 MG 病例中，家族性 MG 占 3.46%，即来自 8 个不相关家庭的 16 例病例。[50]

病理生理学

在产生乙酰胆碱受体 (AChR) 抗体的重症肌无力 (MG) 患者中，对 AChR 的自身免疫性攻击导致突触后膜的破坏。[20] 可用乙酰胆碱结合位点的数量减少，导致肌肉纤维动作电位产生不一致，表现为骨骼肌无力。肌肉特异性受体酪氨酸激酶 (MuSK) 是一种位于肌膜上的聚集蛋白依赖性蛋白质，它对将 AChR 固定在突触后褶皱顶部起着至关重要的作用。就这一点而言，缺乏 MuSK 蛋白的大鼠出现离散的 AChR 聚集，[51] 从 MusK MG 患者血浆中分离的 MuSK 抗体强烈抑制了培养的肌肉细胞内 AChR 的聚集。[52] 在体外，脂蛋白受体相关蛋白 (LRP4) 抗体和聚集蛋白抗体可修改突触后连接功能。[8][24] 使用 LRP4 对动物进行致敏导致实验性重症肌无力，而 LRP4 抗体可将未致敏的动物出现神经肌肉阻滞。[53] 据报告，使用聚集蛋白致敏，可在小鼠中诱导实验性自身免疫性 MG。[54] 尚不清楚携带 LRP4 抗体和聚集蛋白抗体的 MG 患者的终板状态。尚未明确这些细胞质成分（包括肌联蛋白和其他横纹抗体、缔合蛋白和兰尼碱）抗体的作用（如果有作用）。它们可能影响严重程度，但不会导致神经肌肉传递缺陷。

分类

美国重症肌无力基金会 (Myasthenia Gravis Foundation of America) 临床分类[2]

I 类：任意眼的肌肉无力；可能有眼睑下垂；所有其他肌肉力量正常

II 类：其他肌肉轻度无力；可能有任何严重程度的眼肌无力

  • IIa：主要累及四肢或躯干的肌肉，或者二者兼有

  • IIb：主要累及口咽或呼吸肌，或者二者兼而有之

III 类：其他肌肉中度无力；可能有任何严重程度的眼肌无力

  • IIIa：主要累及四肢或躯干的肌肉，或者二者兼有

  • IIIb：主要累及口咽或呼吸肌，或者二者兼而有之

IV 类：其他肌肉严重无力；可能有任何严重程度的眼肌无力

  • IVa：主要累及四肢或躯干的肌肉，或者二者兼有

  • IVb：主要累及口咽或呼吸肌，或者二者兼而有之；在不插管的情况下使用饲管

V 类：需要插管以维持气道

存在肌肉特异性受体酪氨酸激酶 (muscle-specific tyrosine kinase, MuSK) 抗体

  • 非 MuSK 相关重症肌无力 (MG)：不存在 MuSK 抗体

  • MuSK 相关 MG：存在 MuSK 抗体

这些类型通常具有不同的流行病学和临床特征。[3]

存在直接针对 LRP4、聚集蛋白、胶原 Q 和皮层肌动蛋白的抗体

  • 关于这些自身抗体，仍无足够信息来了解是否存在与这些抗原抗体相关的特定不变的临床表型，或者这些抗体是否在罕见情况下也可见于其他疾病。[4]

  • 某些有低密度脂蛋白受体相关蛋白 (LRP4) 抗体的患者体内似乎检测不到乙酰胆碱受体 (AChR) 或 MuSK 抗体。MG 患者可能很少同时有 AChR 和 MuSK 抗体。[5][6][7]

  • 一些有聚集蛋白抗体的患者也有 AChR 抗体；一些则检测不到 AChR、MuSK 或 LRP4 抗体；一些有针对另一种神经肌肉接头抗原的抗体。[8][9][10][11]

  • 尚不清楚胶原 Q 抗体的临床重要性。由于胶原 Q 是一种位于神经肌肉接头部位乙酰胆碱酯酶的蛋白，抗体可能对神经肌肉传输有影响。

  • 一项研究显示，MG 患者的血清样本中有 3% (12/415) 存在胶原 Q 的抗体，而对照组为 2% (1/43)。在 12 例胶原 Q 抗体阳性的 MG 患者中，5 例的 AChR 抗体也为阳性，2 例的 MuSK 抗体呈阳性。尚不清楚在这些患者中，这些抗体是否会影响对乙酰胆碱酯酶的反应。[12][13]

  • 已有研究报告了与皮层肌动蛋白的抗体。[14][15][16][17][18] 尚未建立这些抗体的临床重要性，出现这些抗体并非 MG 所特有的，因为在肌肉疾病患者中已有报告。皮层肌动蛋白位于细胞内，与肌动蛋白相互作用。在肌肉细胞中，它可能参与收缩。但是，由于这种蛋白位于细胞内，皮层肌动蛋白的抗体不太可能在完整无损的肌肉中遇到它们的靶抗原。目前已在携带抗 AChR（而非 MuSK）抗体的患者和血清反应双阴性（即使用标准检测时检测不到 AChR 或 MuSK 抗体）的患者中观察到了皮层肌动蛋白。[15]

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