BMJ Best Practice

病史和查体

关键诊断因素

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风险因素的存在

关键的风险因素包括：儿童、尿路梗阻、糖尿病、原发性胆汁性肝硬化、肾钙质沉着症、肾结石，和某些药物/毒素。

生长迟缓

儿童的遗传性RTA（近端或远端）普遍表现出生长迟缓，可通过对酸中毒的治疗获得改善。

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生长不良（儿童）

可促进对RTA的检查；也可能与生长迟缓和骨骼疾病相关。

肌无力

可在患有遗传性代谢性疾病或获得性疾病导致的儿童Fanconi 综合征中观察到。一个可能的机制是由于尿中肉碱流失导致的肉碱缺乏症引起，磷耗竭和低钾血症也可能参与其中。

摄入果糖后低血糖

果糖不耐受的特点。

佝偻病

患有Fanconi 综合征和近端RTA的儿童持续从肾脏丢失磷，且维生素D抵抗，膝外翻是最明显的表现。

种族/民族

由巴尔干肾病致Fanconi 综合征者，都有在巴尔干地区长期居住史。[65]

此外，一些与Fanconi 综合征相关的遗传性代谢异常在特定群体发病率较高。

肾结石

患者可能有肾结石病史。

其他诊断因素

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耳聋

伴耳聋的远端RTA可以是遗传性常染色体隐性疾病。[6][11][14]

肝功能障碍

可见于未治疗的果糖不耐受、肝豆状核变性、半乳糖血症，和酪氨酸血症。

骨质减少、骨硬化、肾钙质沉着症、脑钙化

高钾血症性代谢性酸中毒的存在提示碳酸酐酶II缺乏。[3][28][29][30][33][34][36]

肾钙质沉着症

罹患这种疾病的患者可有酸化功能缺陷和远端RTA，但其酸中毒可能是不完全的，只有通过酸负荷试验才能检测出来。[28][29][30]

酸中毒深大呼吸

重度酸中毒患者，可因呼吸补偿作用发生过度通气。

眼异常（白内障、青光眼、带状角膜病变）、生长迟缓、智力受损和基底节钙化

常染色体隐性遗传性近端RTA伴眼异常的罕见综合征。[3][33][34]

危险因素

强 查看所有

儿童

遗传型肾小管酸中毒在婴幼儿或儿童期发病。

尿路梗阻

高钾血症型远端肾小管酸中毒（IV型）是尿路梗阻中比较清楚的一个并发症。[3][23][54]

动物模型研究已证实，尿路阻塞可减少集合管的钠转运和降低管腔内的负电位。[55]

梗阻也可以降低H-ATP酶活性。[56]H-ATP酶活性的降低可直接抑制酸的排泄。这些异常都是非醛固酮依赖的。[54]

远端肾单位正常管腔内负电荷的丢失，导致了钾排泄的减少并引起高钾血症。高钾血症抑制氨的生成，进一步降低了尿中酸的排泄。[41]

尿路阻塞导致的高钾血症型远端 RTA 对醛固酮抵抗。

糖尿病

糖尿病患者在以后生活中有发生低血肾素性醛固酮减少症的倾向。[3][21][22]

醛固酮分泌一般足以预防盐耗和低钠血症，但可有高钾血症和高氯血症代谢性酸中毒，有时血清肾素浓度可能正常。

原发性胆汁性肝硬变

已有发生血氯过高性酸中毒的报道，可能是铜在患者肾脏沉积的影响所致。[15]亚临床型肾小管酸中毒是其根本原因，据检测有近40%原发性胆汁性肝硬变患者尿液酸化异常。

肾钙质沉着症

典型远端 RTA 患者和不完全远端 RTA 患者发生肾钙质沉着症的原因是，骨再吸收缓解酸中毒时，骨钙释放导致的尿钙负荷增加。[28][29][30]

肾结石

肾结石的致病基础或者是远端肾小管酸中毒的经典型（I型），或者是不完全远端肾小管酸中毒。[3][57][58][59]

磷酸钙结石就是典型，结石的发展是因为钙的排泄增加和同时发生的低枸橼酸尿（尿中枸橼酸水平低下）。

肾脏的钙和磷酸盐负荷增加部分是由于骨骼的缓冲作用释放了钙和磷。尿中枸橼酸盐在正常情况下与钙结合，阻止结石的形成，而枸橼酸盐的缺失增加了钙结石形成的风险。

两性霉素-B治疗

两性霉素-B治疗的患者可以出现质子回漏，钾过度排泄，和远端肾小管酸中毒。[3][36][43][44]

重金属暴露，顺铂

近端肾小管酸中毒和Fanconi 综合征与重金属暴露、药物包括顺铂有关。[3][36][60][61][62][63][64]

未治疗的肾上腺功能不全

肾上腺功能不全患者在未行恰当的激素替换治疗时可发生高钾血症型远端RTA。

在巴尔干地区的环境暴露

在特有的巴尔干肾病中可见远端肾小管酸中毒。[65]

FHx遗传性肾小管酸中毒不伴耳聋

不伴耳聋的常染色体显性和隐性远端肾小管酸中毒患者有明显家族史。[6][12]

FHx遗传性肾小管酸中毒伴有耳聋

遗传性的伴有耳聋的远端肾小管酸中毒是常染色体隐性遗传的。[6][11][14]

遗传性果糖不耐受

醛缩酶（遗传性果糖不耐受中发生异常）和胞质囊泡的V型H-ATP酶之间的关系可能是Fanconi 综合征的核心机制。如果突变的醛缩酶结合于H-ATP酶并抑制了它，膜转运蛋白的再循环将受到影响。[47]罹患这种疾病的患者在摄入果糖后会发生近端肾小管酸中毒伴Fanconi 综合征，并有部分远端肾小管酸中毒特征。[2][3][66]

在摄入果糖后会出现糖尿、果糖尿、氨基酸尿以及代谢性酸中毒（由于乳酸性酸中毒和碳酸氢盐尿）。

肝豆状核变性

肝豆状核变性中的缺陷蛋白质与细胞表面的铜摄入有关，在有症状的病例中可有铜在溶酶体内的堆积，因此推测Fanconi 综合征的发生与这些膜事件相关。在肝脏疾病中已经描述过线粒体的损伤，线粒体代谢过程的抑制也是一种病理生理学解释。[50][51][52]

半乳糖血症

虽然可以有3个不同的酶发生缺陷，且突变位点繁多，但临床表现却有些相似，包括可发生部分Fanconi 综合征（碳酸氢盐消耗、氨基酸尿、糖尿、白蛋白尿），提示有广泛的近端肾小管功能紊乱。[67]病理生理学机制可能是受近端肾小管重吸收过程中细胞能量代谢减弱的影响。

线粒体代谢紊乱

很多线粒体能量代谢异常已经被阐述且都罕见，遗传方式或者是孟德尔遗传，或者是线粒体遗传。因依赖于厌氧代谢，乳酸性酸中毒较为常见。Fanconi 综合征可出现于许多这类疾病中，它的病理生理学机制常常解释为细胞能量代谢的减低导致不能保持恰当的钠浓度梯度以驱动细胞膜上钠关联的转运机制。[9]

糖原贮积病

I型糖原贮积病（von Gierke's 病）和Fanconi 综合征是有关的，此病受累的通路是葡萄糖-6-磷酸转运子。葡萄糖摄取、糖异生、糖原分解和葡萄糖去磷酸化一样都受到抑制，传统上认为葡萄糖-6-磷酸堆积、俘获磷酸和糖酵解由此增加，结果因需氧代谢减弱导致了乳酸性酸中毒和ATP耗竭。[9][68]

酪氨酸血症

琥珀酰丙酮能够抑制近端肾小管葡萄糖和氨基酸的转运，它在酪氨酸血症患者体内的积累是该病中Fanconi 综合征的原因。[69][70]

Lowe综合征

Lowe综合征患者脂质磷酸酶的突变与Fanconi 综合征的发生之间的关系仍未详细阐明。该病近端肾小管功能紊乱十分广泛，但很多与糖尿无关，蛋白尿较为显著。其尿液中无megalin，此临床现象支持Lowe综合征蛋白（OCRL1）可能是膜再循环所必须的。[45][46]

铅暴露

Fanconi 综合征可能是慢性铅中毒最早的症状，在儿童急性铅中毒中也可见到。铅中毒性痛风，是另一个近端肾小管功能紊乱的结果，一直被认为与铅暴露有关。然而确切的病理生理学转运缺陷仍不明确。已证实，铅在试验动物中可以抑制氧化磷酸化，提示其近端小管转运紊乱的原因可能是细胞内 ATP 的耗竭。[63][66][71]

镉暴露

镉金属硫蛋白在近端肾小管溶酶体内的累积与镉中毒的进展有关，推测随后膜囊泡的再循环衰竭是 Fanconi 综合征的原因。[72][73]

异环磷酰胺治疗

异环磷酰胺治疗的儿童中约有4%可发生Fanconi 综合征样情形，但多数患者肾小管功能有某种程度的可逆性。[74]这是其在肝脏的代谢产物氯乙醛产生的毒性。当这个混合物输注入游离的动物肾脏时近端肾小管对滤过液的重吸收将快速下降。[74]氯乙醛可以引起细胞内ATP水平的显著下降和乳酸增多，提示能量不足在肾小管功能紊乱发病机制中具有重要作用。[75]

胱氨酸贮积症

胱氨酸贮积症中Fanconi 综合征的病理生理学机制尚不清楚，该病是常染色体隐性遗传方式，但有3种不同的表现。近端肾小管损伤是由于胱氨酸在溶酶体内积累造成。Fanconi 综合征在婴幼儿时期即发病，并与容量不足有关。[49]磷酸盐的丢失与肾性佝偻病及严重的生长迟缓相关。肉碱的丢失是肌无力的原因。

西多福韦或替诺福韦治疗

在应用这些抗艾滋病药物治疗的患者中曾有Fanconi 综合征报道。[76][77]

弱 查看所有

老年人

前列腺肥大引起的部分尿路梗阻在老年人中常见。

环孢菌素治疗

环孢菌素肾毒性与肾素水平下降有关，能导致相应的低血肾素性醛固酮减少症和高钾血症型远端肾小管酸中毒。环孢菌素自身可以抑制基底膜侧Na，K-ATP酶并干扰远端肾单位功能。[78]

血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体阻断剂

这两类药物都能干扰血管紧张素和醛固酮的相互关系，并都能导致高钾血症。[40]

这些药物导致的明显的肾小管酸中毒罕见，且一般我们对隐匿性肾小管酸中毒发病情况不进行系统性评估。

但这些药物能引起高钾血症说明仍有个别病例发生，且很多文献把它们列为肾小管酸中毒的原因之一。[3]

肝素治疗

诱导性醛固酮产生不足可以导致高钾血症和酸中毒。[79]

药物治疗干扰钠转运

在应用可干扰远端肾单位钠转运药物的患者可有远端肾小管酸中毒发生，这些药物包括锂、阿米洛利、安体舒通、氨苯喋啶、甲氧苄啶、环氧合酶抑制剂和喷他脒。[3][18][40][80][81][82][83][84][85]

使用碳酸酐酶抑制剂

根据它们的作用机制诱导可逆的近端肾小管酸中毒。[86]

过滤后的免疫球蛋白的异常

包括冷凝球蛋白血症、多发性骨髓瘤、轻链肾病、淀粉样变性、未见显著性单克隆丙种球蛋白病、高丙种球蛋白血症。

文献中包括多发性骨髓瘤患者产生过多的轻链导致的近端肾小管酸中毒。[87][88] 可发生Fanconi 综合征。

过滤后的免疫球蛋白和有机酸摄取转运子之间的相互作用参与了该病的病理生理学机制。在尚未明确其病理生理学机制时，会有后面的疑问，近端肾小管细胞对过滤后的免疫球蛋白的摄取是否会导致异常，或膜囊泡再循环系统过负荷是否能导致正常的顶膜转运不能维持。虽然Fanconi 综合征在这样的情况下都有报道，但这些报道较为分散，且并不知道Fanconi 综合征的确切发生频率。

间质性肾炎

许多个案报道和小样本研究认为很多以间质性肾炎为特征的肾脏或系统性疾病与近端和远端肾小管酸中毒相关。[3][5] 这些报道包括肝豆状核变性和慢性活动性肝炎病例，[89][90]系统性红斑狼疮，[91] 甲状腺炎和毒性弥漫性甲状腺肿，[17][92] 和肾移植排斥反应。[27]

一些患者的病理生理学基础可能就如同一个Sjogren综合征个案报道中揭示的，应用免疫荧光染色证实该患者肾活检标本中远端肾单位H-ATP酶缺乏。[19][20]

肾小管酸中毒在上述疾病中是一种罕见的并发症。

甲状旁腺功能亢进

和近端肾小管酸中毒、部分性Fanconi 综合征相关。甲状旁腺素抑制磷酸盐的重吸收且通常抑制近端肾小管的重吸收，也包括碳酸氢根的重吸收。

泰国或东南亚血统

已有来自这样地域背景的椭圆形细胞增多症和溶血性贫血患者伴遗传性远端肾小管酸中毒的报道。[93][94][95]

过期四环素

动物实验证实四环素代谢产物能抑制细胞代谢，理论上还可导致能量代谢中间产物不足而抑制重吸收功能。[96]

顺铂治疗

铂是一种重金属，可引起广泛的细胞毒性损伤。顺铂是一种能运送铂进入细胞的螯合物。可以产生多种肾脏毒性。[9]

甲苯，百草枯，来苏暴露

除了肾脏毒性还没有其他确切的病理生理学机理被阐述。[69][97][98]

巴尔干遗传

Fanconi 综合征偶尔和巴尔干肾病相关联，尤其是居住在Danube山谷部分地区的人群，其病理生理学机制不清楚。当地植物中含有的马兜铃酸和煤矿床径流中的芳香烃可能与该病有关，但未被证实。[99][100]

Dent病

已证实丹氏病的病因是肾脏氯离子通道 CLC-5 突变。该通道与负责酸化细胞内与蛋白和多肽重吸收相关囊泡的 V 型 H-ATP酶相关。该病的底物重吸收异常是由于顶膜转运蛋白再循环的减少所致。[37]

布洛芬过量

一些病例报告提示长期使用布洛芬和急性布洛芬过量，尤其是与氢可酮联合应用的患者，可出现混合性代谢性酸中毒（高阴离子间隙但反常高pH尿）提示发生了肾小管酸中毒。其机制不清楚，但有观点认为布洛芬在体内抑制了碳酸酐酶。[101][102]

拉米夫定

在使用含拉米夫定方案治疗乙型肝炎和 HIV 的患者中，已有可逆性 Fanconi 综合征的报道。假设线粒体损伤是原因。[103]

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