BMJ Best Practice

治疗步骤

成人 2 型糖尿病患者死于卒中或心肌梗死 (myocardial infarction, MI) 的几率是非糖尿病患者的两倍，并且他们死于糖尿病大血管并发症的几率是死于糖尿病微血管并发症的四十多倍。[27][28][29]治疗的主要目标是对心血管风险因素加以治疗从而达到个体化目标：最重要的是戒烟、控制血压、使用他汀类药物、[2]针对已知患有冠状动脉心脏病的患者进行阿司匹林治疗、针对慢性肾病或白蛋白尿患者进行 ACEI 治疗。[30]

最初的降血糖药物治疗通常兼用二甲双胍。大多数双药物组合对降糖效果相似但有不同的安全考虑，特别是低血糖和体重增加。[31]多种降糖药均可使心血管高风险患者获得公认的心血管获益，这些药物包括二甲双胍、依帕列净和利拉鲁肽。经过5年的随访，二甲双胍已被证明能够减少主要心血管事件，在高危患者中优于磺酰脲。[32]

糖尿病患者治疗的基石是自我管理计划，通常由糖尿病教育护士或营养师提供。[33][34]这要求提供一般营养学教育、碳水化合物相关知识和基于初始评估和治疗目标的个体化营养和运动计划。加强自我管理的干预措施，也能显著降低糖尿病患者的痛苦。[35]

如果 HbA1c ≥53 mmol/mol (≥7%)，通常还推荐进行药物治疗，以减少出现微血管并发症（肾病、视网膜病变、神经病变）的风险，因为强化降糖治疗可降低此风险，[36][37]但目标应遵循个体化原则。但是，对于存在 2 型糖尿病和心血管疾病或风险的患者，极为严格的血糖控制（3 至 5 年内维持 42 至 48 mmol/mol [6% 至 6.5%] 的目标 HbA1c ）在死亡率方面无益或可能有害[38][39][40][41]，反而增加了低血糖风险。

患者使用每日多次胰岛素注射或胰岛素泵应每日自我监测血糖3次或更多。使用较少次数的胰岛素注射，非胰岛素治疗，或单独的医学营养治疗的患者可以使用自我监测分层血糖管理。[2]一般目标为糖基化血红蛋白＜53 mmol/mol (7%)，但对于老年患者、预期寿命有限的患者、已知心血管疾病患者、使用多种降血糖药物和胰岛素之后仍然难以达到这一目标的患者以及严重低血糖风险较高的患者，则应制定较低的个体化治疗目标，例如糖基化血红蛋白水平为 53-63 mmol/mol（7% 至 7.9%）。

2型糖尿病是一种进展性的疾病，及时的启动强化药物治疗对于达到并维持临床糖尿病稳定状态很重要。

心血管疾病风险的管理

关于治疗的推荐指标有不同的指南。

血压

  • 美国全国联合委员会 (Joint National Commission, JNC 8) 和美国糖尿病协会 (American Diabetes Association) 推荐糖尿病患者的血压目标为＜140/90 mmHg。[2][42]推荐采用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素-II 受体拮抗剂、钙通道阻滞剂或噻嗪类利尿剂进行初始治疗。黑人可能从噻嗪类利尿剂或钙通道阻滞剂中受益最大。[42]与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂相比，血管紧张素转换酶抑制剂可降低死亡率和心血管事件。[30]通常需要采用联合药物治疗（采用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素-II 受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、噻嗪类利尿剂）来达到控制血压的目标。不推荐联合使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素-II 受体拮抗剂，因为这样会增加不良事件的风险。[43]但是，所有慢性肾脏疾病 (chronic kidney disease, CKD) 患者均应使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素-II 受体拮抗剂作为降压治疗方案的一部分。[42]证据 A符合以下条件的人被定义为 CKD 患者：(a) 年龄＜70 岁，肾小球滤过率＜60 mL/分/1.73 m^2，或 (b) 任何年龄、肾小球滤过率为任何水平且白蛋白尿中白蛋白 (g) 和肌酐比值＞30 mg/g。

  • β受体阻滞剂并不禁用于糖尿病患者，但属于次优的降压药物，[42]并且可掩盖低血糖的症状。血管紧张素转换酶抑制剂与胰岛素或胰岛素促分泌剂合用，可能会增加低血糖风险（如，磺脲类、格列奈类）。[45]

  • 随着更多研究的开展，血压目标和指南也在不断变化。收缩压干预试验 (Systolic Blood Pressure Intervention Trial, SPRINT) 已经提前结束，因为试验发现，在年龄大于 50 岁、至少有一个额外心脏病危险因素的高血压人群中，120 mmHg 这一更低的收缩压目标可减少心血管并发症和死亡。但已将糖尿病患者从这项试验中排除。SPRINT trial

血脂

  • 美国心脏病学会/美国心脏协会 (ACC/AHA) 指南推荐，对于年龄超过 21 岁的成人患者，如果有临床动脉硬化性心血管疾病 (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) 或低密度脂蛋白胆固醇≥4.9 mmol/L（≥190 mg/dL），应当使用高剂量他汀类药物疗法，除非患者年龄大于 75 岁或不适合高剂量他汀类药物。如果不存在 ASCVD 或 LDL 胆固醇≥4.9 mmol/L (≥190 mg/dL)，但 10 年 ASCVD 风险≥7.5%，那么也推荐 40 至 75 岁的糖尿病患者使用高强度他汀类药物；否则，推荐使用中等强度他汀类药物。[14]该指南促进共同的决策方法，有利于个体化的基础上使用他汀类药物。根据ACC/AHA定义，中剂量他汀可使LDL-C水平降低30%-50%，而高剂量他汀可使LDL-C降低≥50%。 [ Cochrane Clinical Answers logo ]

  • 美国糖尿病协会 (American Diabetes Association, ADA) 推荐，脂质异常应根据风险状态进行管理，而非低密度脂蛋白胆固醇水平。[2]心血管疾病的危险因素包括低密度脂蛋白胆固醇＞2.6 mmol/L（＞100mg/dl）、高血压、吸烟、超重和肥胖。建议所有患者进行生活方式干预治疗。对于患有糖尿病和明显的心血管疾病的患者，高强度的他汀类药物应被添加到生活疗法中，不管是基线血脂值如何。高强度他汀类药物治疗也被认为适用于40岁以上无明显心血管疾病，但有1个或多个心血管疾病的危险因素的人群。对于患有糖尿病的人群，年龄在40岁以上，无其他心血管疾病的危险因素，中等强度的他汀类药物仍被考虑使用。

  • 可考虑联合应用他汀类和其他降脂药物，但该方案缺乏相关心血管临床结果和安全性的研究，且可增加肝肾功能受损、肌炎、横纹肌溶解等并发症发生的风险。[2]他汀类药物治疗中添加非诺贝特可能会降低 2 型糖尿病伴高甘油三酯血症和低 HDL 患者的心血管风险。[46]他汀类药物可带来独立于降脂治疗之外的获益（如抗炎作用）。

  • 妊娠期妇女禁用他汀类药物。

戒烟

  • 应提供吸烟的患者戒烟资源，并提供与戒烟有关的援助，如药物（如：尼古丁替代疗法，伐尼克兰）和咨询等。伐尼克兰联合尼古丁替代疗法可能比单用伐尼克兰更有效。[47]ADA不推荐电子烟替代吸烟或者辅助戒烟。[2]

抗血小板疗法

  • ADA 推荐，对于 10 年心血管疾病风险大于 10% 的成人 2 型糖尿病患者，可考虑将阿司匹林治疗作为初级预防。[2]这一般包括年龄超过 50 岁、至少有一项额外主要危险因素（心血管疾病家族史；高血压；吸烟；血脂异常或白蛋白尿）的人。

  • 美国预防服务工作组 (USPSTF) 对心脏病发作或卒中的初级预防建议更具个性化，要考虑和比较患者的年龄和胃肠道出血风险与降低男性心肌梗死和女性卒中风险的潜在受益。[48]

  • 美国食品和药品管理局（食品药品管理局）2014年发布了一份声明，引用不充分的证据，以支持广泛使用阿司匹林预防心血管事件。正在进行的临床试验报告显示未来几年内有可能解决这个问题。[49]

  • 患心血管疾病的成年人应接受阿司匹林预防次级预防。阿司匹林过敏或者不耐受患者可考虑氯吡格雷。在急性冠脉综合征发作后最多12 个月内，进行双重抗血小板治疗是合理的。主要的副作用是胃肠道出血风险增加。[2]

饮食

营养治疗包括限制热量摄入，以达到推荐的体重，同时提供多样化和有吸引力的食物选择菜单。营养建议需要根据每个患者的需要，最好由营养师制定。碳水化合物，脂肪和蛋白质的最佳组合，取决于肾功能状态，符合血脂水平、BMI和血糖控制程度。对于肌酐清除率估计＜60 mL/分/1.73m^2 的患者，饱和脂肪应限制为低于热量的 7%，蛋白质应限制为 0.8 g/kg。减少含糖饮料的摄入（包括牛奶、汽水、果汁）是许多患者需要关注的特殊区域。[2]

运动和睡眠

  • 为改善血糖控制水平，协助维持体重，降低心血管疾病风险，可耐受的适度体育活动是值得推荐的。ACC/AHA推荐，在一般情况下，成年人应该每周进行3至4节有氧体力活动，每次活动持续平均40分钟，建议中度到剧烈的体力活动。[50]通常建议使用适当的鞋子行走。[2]

  • 此外，每周在非连续的日子里进行 2 至 3 次针对所有主要肌肉群的轻微力量训练，每次 20 分钟，可能对患者有益。严重或有症状的心脏病的患者增加体力活动水平之前可能需要评估。[2]

  • 应该鼓励人们减少久坐的时间，长时间（＞30 分钟）久坐后应起身活动。[2]

  • 老年人可获益于柔韧性训练和平衡训练，2-3 次/周，（例如，瑜伽或太极）。[2]

  • 睡眠持续时间和质量评估应包括在全面评估中，因为睡眠不足可能影响血糖控制。[2]

抗高血糖药物治疗：最初的考虑

治疗方案的选择应该个体化，考虑患者的价值观和偏好，减少不利影响，与各治疗方案的优点/缺点进行权衡。二甲双胍因其安全性和对心血管的可能优势，对于无禁忌症的确诊患者是首选疗法。[36][51]尽管二甲双胍产品标签说明列出了禁忌症（与特定的肌酐阈值有关），一项由 ADA 和欧洲糖尿病研究协会 (European Association for the Study of Diabetes, EASD) 成员撰写的声明认为，二甲双胍似乎是安全的，且可持续使用，除非 GFR 估计值 (eGFR) 降至＜30 mL/分/1.73 m^2。[52]ADA/EASD 的成员推荐，如果 eGFR＜45 mL/分/1.73 m^2，则不应开始服用二甲双胍，并推荐在 eGFR 处于 30-59 mL/分/1.73 m^2 范围内时，密切监测肾功能并减少二甲双胍的剂量。FDA 也更新了其推荐，建议当 eGFR 为 30-45 mL/分/1.73 m^2 时，应谨慎使用二甲双胍，而当 eGFR＜30 mL/分/1.73 m^2 时，则禁止使用该药。[53]因禁忌症或不耐受而无法服用二甲双胍的患者可以改为服用替代性非胰岛素药物或开始胰岛素治疗。基础-餐时胰岛素被用作血糖高（＞16.6 mmol/L [＞300 mg/dL]）患者的初始治疗（无二甲双胍）。如果二甲双胍是用来作为初始治疗，未能达到目标，3个月后，基于个性化情况，评估必要的临床效益、安全性、成本和患者的偏好，下列药物可添加使用：American Diabetes Association: management of hyperglycemia in type 2 diabetes - a patient-centered approach: treatment comparison table

  • 磺酰脲类：格列美脲、格列齐特或格列吡嗪；苯丙氨酸衍生物（例如，瑞格列奈、那格列奈）均可被选用

  • 二肽基肽酶-4 (dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) 抑制剂：西格列汀、沙格列汀、利格列汀或阿格列汀

  • 胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) 激动剂：艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽或利西拉肽

  • α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖或米格列醇

  • 噻唑烷二酮：吡格列酮

  • 钠葡萄糖协同转运蛋白 2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) 抑制剂：坎格列净 (canagliflozin)、达格列净 (dapagliflozin) 或依帕列净 (empagliflozin)

  • 胰岛素

通常依据与患者就药物利弊的讨论结果来选择药物。

  • 二甲双胍可以促进体重减轻。

  • 磺脲类药物是临床选择的主要药物并可减少微血管并发症的风险，但也可能导致体重增加和低血糖。[54]

  • DPP-4抑制剂的耐受性良好，体重趋中，和剂量易控制，但它们价格昂贵，可能无法有效达到血糖控制目标，特别是对于病程较长的糖尿病患者。 [ Cochrane Clinical Answers logo ]

  • GLP-1受体激动剂可以用于渴望减肥的肥胖患者，并不带来胃轻瘫风险，愿意接受注射，能够容忍初始恶心常见的副作用。[55]在一项研究中，使用GLP-1的患者与安慰剂对比可以减重1.4kg，与胰岛素相比可以减重4.8kg。[56]

  • α-葡萄糖苷酶抑制剂可以作为二甲双胍/磺脲类药物联合治疗的补充，用于餐后血糖波动大的人群，伴随着排气和胃肠道副作用。

  • 噻唑烷二酮类药物可以有效降低胰岛素抵抗患者的血糖水平，但充血性心力衰竭的风险会增加一倍以上，往往导致体重增加和水肿，[54]可能会导致贫血，在女性和男性中骨折的发生率均增加。此外，罗格列酮会增加低密度脂蛋白胆固醇水平，并可能增加心血管事件的风险。[57]由于持续的安全问题，罗格列酮已从欧洲市场上除名。[58]2013 年，美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 依据更新的数据，解除了美国之前对罗格列酮的限制。[59]FDA 根据一份更新的评价结果得出以下结论：使用吡格列酮可能与膀胱癌风险增大有关。[60]

  • SGLT2 抑制剂是一类较新的药物，长期安全性不太确定。然而，SGLT2 抑制剂（坎格列净 [canagliflozin]、依帕列净 [empagliflozin]）已被证明可降低心血管疾病 (CVD) 合并 2 型糖尿病患者的心血管风险，并且可能对肾脏有益。[61][62]不同药物的不良反应包括以下情况的发生率增高：生殖器感染、糖尿病酮症酸中毒 (DKA)、急性肾损伤、骨折和/或截肢。[63][64]FDA 已证实坎格列净可增加腿、足截肢的风险。[65]欧洲当局发布警示，称所有被批准的 SGLT2 抑制剂均可能增加脚趾截肢风险。[66]对于坎格列净，处方信息还会将下肢截肢列为不常见的副作用。[67]

  • 溴隐亭和考来维仑在一些国家中是被批准的降糖口服剂。他们对许多患者的血糖影响有限。 [ Cochrane Clinical Answers logo ] 溴隐亭可引起胃肠道副作用。考来维仑，多年前原本用作胆汁酸螯合剂，需要一天多个剂量，可能能够结合其他药物。目前，这些药物都没有被广泛用于葡萄糖控制。

在无禁忌证的情况下，二甲双胍作为大多数药物的组合的基础。可以从第二种药物的同类药物中选择第三种非胰岛素药物。目前有许多合适的三联降糖药物，它们不含胰岛素。由于数量众多，此处暂不一一列举。然而，证据和指南不支持同一方案中DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂的联合应用，他们没获准用于这一目的。[68]为了减少低血糖的风险，当胰岛素开始治疗时，磺脲类药物应逐渐减量。

可选择的是，当2-3种药物疗法与二甲双胍和非胰岛素制剂治疗失败时，可以转换为基础注射胰岛素治疗（二甲双胍可继续使用）。如果这两种药物疗法并不能提供足够的血糖控制，胰岛素加二甲双胍治疗可以继续，胰岛素可加量。

抗高血糖药物的心血管作用

肠促胰岛素类似物（DPP-4 抑制剂和 GLP-1 激动剂）和 SGLT2 抑制剂对心血管的作用正在研究之中。目前尚不清楚心血管效益是类效应还是各个类别中某一具体药物的效应。

在 FDA 批准的药物中，二甲双胍、依帕列净和利拉鲁肽已证明可降低全因死亡率。可降低全因死亡率的获批降糖药物（NS = 非显著）[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 可降低全因死亡率的获批降糖药物（NS = 非显著）由 Drs Patrick O'Connor 和 JoAnn Sperl-Hillen 创建 [Citation ends].美国糖尿病协会继续推荐二甲双胍作为初始抗高血糖药物用于大多数 2 型糖尿病患者，并且进一步考虑在长期血糖控制次佳且患有明确心血管疾病的患者中进行依帕列净或利拉鲁肽治疗。[2]

  • DPP-4抑制剂

    • DPP-4抑制剂的研究表明，沙格列汀没有改变2年的缺血性事件的发生率，同时心脏衰竭入院的发生概率增加。[69]

    • 对于近期出现急性冠状动脉综合征的患者，在超过40个月的时间里，阿格列汀不会增加主要不良心血管事件的风险。[70]

    • 在一项大型队列研究中，服用沙格列汀或西格列汀的患者发生心脏衰竭的风险并不比服用其他降糖药物高。[71]

    GLP-1 类似物

    • 一项 RCT 发现，利拉鲁肽在减少 2 型糖尿病患者心血管事件和降低全因死亡率方面优于安慰剂。[72]

  • 所有肠促胰岛素类似物

    • 在另一项针对糖尿病患者的大型观察性研究中，与常用的口服降糖药组合相比，基于肠促胰岛素的药物（DPP-4 抑制剂和 GLP-1 激动剂）不会增加心力衰竭的住院治疗风险。[73]

  • SGLT2 抑制剂

    • 在一项研究中，对患有 2 型糖尿病并确诊有心血管疾病的患者使用依帕列净治疗，中位治疗时间为 2.6 年。结果发现，依帕列净组患者的心血管死亡率、全因死亡率以及因充血性心力衰竭而住院的发生率都远低于安慰剂组。[63]三类新型抗高血糖药物：心血管作用和 FDA 不良事件警告（DPP-4 = 二肽基肽酶-4；SGLT2 = 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2；GLP-1 = 胰高血糖素样肽-1）[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 三类新型抗高血糖药物：心血管作用和 FDA 不良事件警告（DPP-4 = 二肽基肽酶-4；SGLT2 = 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2；GLP-1 = 胰高血糖素样肽-1）CreatedbytheBMJEvidenceCentre [Citation ends].

胰岛素治疗

当二甲双胍单药或多药联合方案不足以降低严重的高血糖的情况下，必需应用胰岛素治疗。通常可以从睡前使用长效基础胰岛素开始。在非胰岛素治疗联合一次注射的基础胰岛素情况下，一些患者的血糖可以得到很好的控制。但是，一些患者需要每天注射一次长效基础胰岛素并在每餐前注射速效胰岛素（例如赖脯胰岛素、门冬胰岛素或赖谷胰岛素）。中效（NPH）和短效胰岛素（常规）是基础-餐时方案的其他选择。预混胰岛素可用。治疗方案应遵循个体化原则。 [ Cochrane Clinical Answers logo ] 能够程序化管理设定胰岛素剂量的胰岛素给药设备可以用于帮助患者达到血糖控制。随着胰岛素剂量的增加，任何磺脲类药物应逐渐减量，而二甲双胍可以继续使用。

如果血糖水平≥16.6 mmol/L (≥300 mg/dL) 或者如果 HbA1c ≥86 mmol/mol (≥10%)，则诊断时应考虑进行胰岛素治疗。这些患者具有明显的高血糖，在没有恶心，呕吐，或容量不足的情况下，二甲双胍可用于辅助治疗。证据 A

外源性胰岛素是降低血糖和糖化血红蛋白非常有效的方法，但大多数患者必须在定期自我监测血糖的情况下使用。低血糖（血糖≤3.9 mmol/L [≤70 mg/dL]）是胰岛素治疗的最严重的潜在并发症。另一个显著的副作用是体重增加。不常见的副作用包括饥饿、恶心、出汗、注射部位刺激或过敏反应。

胰岛素修正剂量

对于基础胰岛素使用熟练和经验丰富的患者，可以根据每餐预期的碳水化合物含量调整胰岛素注射剂量，或调整预期的体力活动。修正剂量快速作用的胰岛素也可以基于餐前血糖水平（修正算法）。确定校正算法的方法是，用1800除以全天的胰岛素剂量得到每单位胰岛素降低血糖期望值。例如，对于每天注射 60 单位胰岛素的患者，额外 1 个单位胰岛素的预期血糖降低量为 1800/60 = 30 mg/dL (1.7 mmol/L)。

妊娠期糖尿病的治疗

孕前和孕期严格控制血糖有利于保护母亲和胎儿的健康。[2]证据 BADA 指南推荐先前存在 2 型糖尿病的妊娠女性应达到以下血糖目标（与妊娠期糖尿病相同）：空腹状态下＜5.3 mmol/L (＜95 mg/dL)，且餐后 1 小时≤7.8 mmol/L (≤140 mg/dL) 或餐后 2 小时≤6.7 mmol/L (≤120 mg/dL)，HbA1c 个体化目标＜42-48 mmol/mol（＜6% 至＜6.5%）或必要时最高＜53 mmol/mol (＜7%) 以预防低血糖。[2]英国国家卫生与临床优化研究所指南推荐，如果安全的话，则孕妇的目标血葡萄糖值为：餐前葡萄糖 5.3 mmol/L (95 mg/dL)，餐后 1 小时葡萄糖低于 7.8 mmol/L (140 mg/dL)，餐后 2 小时葡萄糖低于 6.4 mmol/L (115 mg/dL)。[75]

在临床实践中，营养治疗未能实现这些目标时使用胰岛素。NPH胰岛素（中效胰岛素）联合短或速效胰岛素。长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素）在妊娠时未经批准使用。在怀孕前应禁服并停止血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素-II 受体拮抗剂和他汀类药物。应在孕前、孕期和产后进行视网膜检查。在可能的情况下，接受专科中心的监测对希望怀孕或已经怀孕的糖尿病患者有益。

护理分娩模式

优化的护理系统可以促进糖尿病护理的改善和更好的患者预后。[76]文献支持专业护理分娩策略以改善护理在快速优化中。这些策略是慢性病护理模式（CCM）。[77]CCM 包括 6 个核心要素：递送系统设计、自我管理支持、决策支持、临床信息系统、社区资源和政策、卫生系统。

证据特别支持以下护理分娩策略。

  • 一个多学科团队对于患者护理的策略，包括高品质的糖尿病自我管理教育工作者，药剂师和案例管理者的参与。[78][79]

  • 高级电子病历临床决策支持提醒系统和警报。[80]

其他重新设计的护理提供系统，如替代的报销方法，公共政策的变化，支持更健康的生活方式，和患者为中心的医疗院是正在评估的改善目前状况的额外策略。治疗决策应及时做出，依据循证指南，并协同进行制定。

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