BMJ Best Practice

治疗步骤

治疗决策不仅应该考虑肾上腺静脉取样 (AVS) 和其他结果，而且应根据个体患者的特性和意愿选择合适的治疗决策。[3][6][7]因此，一些 AVS 提示单侧的 患者可能并不适合手术治疗，例如具有共病的患者。相反，手术治疗可能对双侧疾病罕见患者，例如不耐受内科药物治疗的患者是一种合理选择。

与患者（如果合适的话与其家庭成员）仔细讨论是治疗的一个重要部分。在治疗方案选择前，应充分讨论并解释所有管理方案及其可能的后果。

PA 的手术治疗

在接受 AVS 的 PA 患者中，约 30% 表现出明显的单侧性，发现其一侧肾上腺醛固酮分泌明显，另一侧肾上腺受抑制。[6][7]这些患者适合接受单侧肾上腺切除术，这可使 50% 到 60% 的高血压患者痊愈，并使其余患者得到显著改善。[3][102][103][93][23][104]证据 B为了达到最佳手术效果，一个必要的前提条件是进行抑制试验且成功的 AVS，也就是说，符合所有适用标准。重要的是，不论患者术前血钾较低还是正常，手术后患者通常会痊愈或改善。[93]与开放式手术相比，腹腔镜手术会使患者恢复较快，且并发症较少。[105]上述并发症包括出血、伤口感染、伤口疝气及 DVT/肺栓塞，但发生率较低。[105]

一般情况下，如果术前患者有低钾血症，那么通过手术，该情况总会得到纠正，并且患者的生活质量会明显改善。[3][102][103][93][23][104]

即便 CT 扫描或腺体肉眼检查可见明显腺瘤，也几乎总是要切除整个肾上腺。这是因为目前实施的 AVS 仅能显示涉及到哪一个肾上腺，并不能确定可视化结节是否确实是醛固酮腺瘤。例如，有可能是非分泌性结节碰巧与一个极小的、不可见的、高功能结节位于同一腺体上。但也有例外：如单侧醛固酮腺瘤行肾上腺切除若干年后，残余肾上腺 CT 发现明显结节相关的 PA 复发患者。在这种情况下，如果肾上腺形态看起来正常，且血液供应能得以维持，那么切除结节保留残余肾上腺组织是一种选择。[106]这可以避类固醇替代治疗，但是应警告患者在将来手术或紧急情况下可能需要接受含类固醇的治疗，特别是残余肾上腺较小时。但该方法也存在 PA 进一步复发的风险。

术前应即时停止补钾以及停用醛固酮拮抗剂，并酌情减少其他降压治疗。

尤其是对患有严重和/或长期高血压且已造成显著高血压心脏疾病的单侧 PA 患者，术前接受为期几个月的醛固酮拮抗剂治疗，将会优化高血压控制，补充体内钾存储及拮抗其他醛固酮过量所致的不良作用，降低手术风险，从而改善心血管功能和全身情况。[3][6][7]此外，围手术期和术后恢复更容易，且避免术后肾素持续抑制引发醛固酮减少症（与高钾血症）。可以这样说，这种方法将有益于所有即将进行单侧肾上腺切除术的 PA 患者。

在少见情况下，一例单侧 PA 患者被怀疑伴随有肾上腺皮质醇自主分泌过剩，应预计到在围手术期及术后不定的时期内可能需使用糖皮质激素药物。

对于双侧型 PA 患者，在少数情况下可以适当考虑并与患者认真探讨单侧肾上腺切除术方案。例如，即使在低剂量下，螺内酯和更少使用的阿米洛利有时都会耐受性较差，或者为了使高血压得到控制所需的螺内酯剂量会产生不良反应，例如男性乳房发育疼痛以及女性乳腺痛和月经紊乱。在这种情况下，适当的措施是切除按 AVS 所得的醛固酮/皮质醇比值较高的腺体，或者当二者影响相同时，则切除较大的腺体，从而大大减少了高血压控制所需醛固酮阻断药物的剂量。

如果通过 AVS 发现双侧肾上腺皮质增生，但一侧肾上腺含有一个 2.5 cm 或更大的肿块（有些研究中心使用更高的分界点，即 3.0 cm，甚至 4.0 cm）时，则应考虑并讨论进行手术，因为可能存在形成恶性肿瘤的风险。[6]

对于少数患有明显的双侧肾上腺皮质增生和严重的双侧 PA 患者（包括重度 FH-III 患者）来说，可能需要实施双侧肾上腺切除（常分 2 期做，首先评估单侧肾上腺切除术的疗效），以控制高血压和 PA 的生化表现。[13][45]

在怀孕期间成功切除醛固酮腺瘤已罕有报告。[107]虽然病例报告表明手术的最佳时机是在孕中期，但对妊娠期合并存在醛固酮腺瘤的患者，手术可能会推迟至分娩后进行，这显然更为可取。然而，这会产生醛固酮阻断药物对胎儿的是否有不利影响的问题。幸运的是，大部分甚至全部过量醛固酮对母亲的不利影响在妊娠期间会消失，仅会在胎儿出生后再现。[72]人们认为这是由于胎盘产生的孕酮水平非常高，从而阻断了醛固酮的作用。

术后处理

围手术期和术后每 12 小时或 8 小时给予患者生理盐水 1 L。手术期间及术后最初的24小时内不给予任何钾补充。围手术期内不给予保钾利尿剂（比如螺内酯、依普利酮和阿米洛利）。其他降压药物通常被暂停，如需要可评估情况后再次使用。有时，特别是年轻女性，术后不需进一步使用降压药物，通常在接下来的 3 至 12 个月内，可能逐步停用降压药物。[3][6]

由于肾素-醛固酮的慢性抑制和对侧肾上腺生成醛固酮，因此一旦分泌过剩的肾上腺被切除，高钾血症风险即会变显著。术后即刻观察到的低钾血症主要是因术前停止补钾和/或停用醛固酮拮抗剂，及围手术期与术后静脉给予生理盐水或其他无钾液体引起。然而，该现象往往是短时性的，且一旦患者开始进食，即可改善或纠正。因此，在醛固酮分泌性腺瘤患者行单侧肾上腺切除术后 2 天内，应每日监测血钾水平至少两次，之后至少每天监测一次，连续监测 3 天。术前已使用醛固酮拮抗剂（如螺内酯或阿米洛利）治疗数月的患者围手术期过程通常进展顺利，血压易于控制，且在术后终止使用药物后发展为低钾血症或高钾血症的可能性较低。

至少在一个中心内，患者术后 1-3 个月进行氟氢可的松抑制试验 (FST)，以评估剩余肾上腺是否持续自主产生醛固酮。在一个中心内，对于所有术前通过 AVS 确诊单侧病变的患者，有 70% 的患者表现为 PA 生化治愈，30% 的患者表现为术后 FST显著改善。[103][93]残留 HTN 和残余分泌醛固酮不受抑制的患者，对小剂量阿米洛利或螺内酯具有极好的反应。

有证据显示，术前诊断为单侧 PA 的 20% 的患者术后仍患有持续性 PA。如果是因醛固酮过量导致残留 HTN，那么醛固酮拮抗剂药物可能非常有效，但是，由于醛固酮水平已通过手术有所降低，因此需谨慎使用醛固酮拮抗剂药物。因为术后数月内血压水平可能会持续降低，尤其是男性持续降低时间更长，所以术后应推迟几周再开始该药物或非特异性药物治疗。

PA 的药物治疗

对醛固酮生成非单侧性，或呈单侧性但相比手术治疗更倾向于药物治疗或不适合手术的 PA 患者，适用阻断醛固酮作用的药物疗法。螺内酯具有甾体结构，在相应受体竞争性抑制醛固酮。阿米洛利可直接作用于醛固酮发挥作用的肾小管上皮钠通道。

醛固酮拮抗剂治疗通常起效慢，但能明显改善 HTN 控制[93][23][108][109]并有效、快速地纠正除最严重 PA 患者以外所有患者的低钾血症。证据 B 因此，开始使用这些药物时，应对血浆钾进行测定，并根据测定结果停止或逐步减少补钾量。有明显证据表明，螺内酯能降低醛固酮过量引发的非血压依赖性不良心血管和肾功能影响。[53][56][110][111][112]阿米洛利治疗是否有类似益处仍不明朗。

然而，药物治疗对血压控制的效果并不像单侧病变患者接受单侧肾上腺切除术后那样充分。同时，尽管其对患者生活质量改善显著，但稍显逊色。[93]

对于多数患者，仅需中等剂量的螺内酯或阿米洛利即可达到最佳治疗效果。[3][6][7]在疾病严重的情况下，偶尔使用高剂量的螺内酯是必要的，但容易产生剂量依赖性不良反应。即使使用较低剂量的螺内酯，也会有约 10% 的患者表现出因阻断雄激素受体而引发的促雌激素效应（如男性乳房发育症和性欲减退、月经不调、乳房纤维囊性改变加剧）。[93][109]阿米洛利的副作用很少。依普利酮是一种更具选择性的醛固酮拮抗剂，它似乎不会产生上述不良作用，而且最近有研究表明其作为一种抗高血压剂可有效治疗原发性 HTN，[113]并降低心梗后心衰患者的发病率和病死率。[114]尽管一项研究表明，在控制 PA 患者的 HTN 方面，依普利酮与螺内酯至少具有相同效果，[115]但另一项研究则报告依普利酮疗效较低。[116]目前，不同国家/地区认可的使用适应症各不相同，在一些国家，该药并未被批准用于政府资助治疗的 PA 患者。使用该药相对昂贵，因此许多澳大利亚患者拒绝长期。这种局面可能会在专利到期时有所改变。建议所有高血压患者应使用依普利酮，作为 PA 筛查的替代方案。[117][118]然而，这种说法并不是基于 PA 患者的治疗经验，不可过于相信。

依普利酮可用于螺内酯耐受性差以及阿米洛利不能达到充分醛固酮阻断效果的患者。由于除醛固酮过多之外还存在其他原因可能导致血压对醛固酮阻滞剂反应不完全，因此需要一个可指示充分阻滞的指标。如果没有使用任何可影响醛固酮-肾素比值的药物并且分析方法得当，那么该比值正常（取决于肾素是否恢复不受抑制）则是提示达到充分醛固酮阻断的最佳指标。

因为这些抗醛固酮剂过度治疗可引起容量收缩及肾前性肾衰、肌酐水平升高和危及生命的高钾血症，使用时应始终定期密切监测血钾水平。肾小球功能下降的患者必须谨慎使用醛固酮阻断剂，因为这会增加高钾血症的可能性。在这些患者中，同时给予低剂量的排钾利尿剂有助于避免高钾血症，但仍应仔细监测钾和肌酐水平。

阿米洛利、螺内酯和依普利酮的降压作用起效较慢。因此保持耐心非常重要。在开始给药或加大剂量后，血压下降在 2 周内可能不明显。需要更长的时间，甚至几个月，才能观察到它们的全部效果。如果有必要，在此期间可采用其他起效更快的降压药，随后减少用量或者停用这类药物。

FH-I 的治疗

在家族性醛固酮增多症I型 (FH-I) 中，给予低剂量的糖皮质激素即可轻易地控制住 HTN。[119][120]证据 B导致醛固酮过度分泌的融合基因受促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的紧密调控。糖皮质激素可通过抑制 ACTH 和融合基因表达来快速且有效地改善 HTN。[38][39][10][18][119]

完全抑制 ACTH 调控性醛固酮分泌量通常是不必要的，并且可增加库欣样综合征不良反应的风险。[120]合理的做法是使用维持正常血压所需的最低剂量的糖皮质激素治疗（门诊、家中血压监测），并且定期（例如，每年）行超声心动图评估左心室质量指数和舒张功能。对于长期糖皮质激素治疗患者，应通过双能 X 线骨密度仪 (DXA) 每 1 至 2 年检查一次有无糖皮质激素诱导性骨质疏松症（在儿童中，则监测身高增长是否减缓）。由于已知醛固酮存在非血压依赖性的有害影响，与醛固酮阻断相比，尚不能确定充分糖皮质激素治疗期间是否能避免左心室肥厚、舒张功能受限，使其成为最佳 FH-I 的治疗方案。

螺内酯、依普利酮和阿米洛利可作为糖皮质激素的替代治疗药物。阿米洛利治疗是儿童治疗首选，因为它可避免使用糖皮质激素带来的生长发育迟缓潜在问题，也可避免由螺内酯对性类固醇激素受体的阻滞所致的潜在不良反应。在使用依普利酮治疗患有 FH-I 的儿童中也可得出类似观点，但它缺乏在这种情况下的安全性和有效性数据。

对于怀孕的患者，低剂量糖皮质激素已被成功地用于控制高血压。已认为泼尼松龙和氢化可的松优于地塞米松，因为后者是由胎盘 11β-羟基类固醇脱氢酶不完全代谢，且容易作用于胎儿。糖皮质激素的替代药物应选择任何公认的孕期安全性降压药。

应坚持通过基因检测来进行家庭成员筛查，以便在其生活中尽早确定受影响亲属，避免不必要的患病。[10][16]

FH-II 的治疗

家族性醛固酮增多症 II 型 (FH-II) 的治疗与明显散发性 PA 遵循相类似的治疗指南。

FH-III 的治疗

在KCNJ5 突变导致重度、双侧 PA 的家庭中，可能需要采用双侧肾上腺切除术来控制 HTN 和其他症状。[11]对突变造成较轻度疾病患者而言，遵循与明显散发性双侧 PA相类似的治疗指南，使用拮抗醛固酮作用的药物（螺内酯、依普利酮或阿米洛利），可能足以控制疾病。

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