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病因学

急性淋巴细胞白血病的病因尚不明确。以下因素对急性淋巴细胞白血病的发生起到了一定的作用：

  1. 遗传因素：同卵双胞胎中若有一名被诊断为 ALL，则 1 年内另一名胞亲罹患 ALL 的概率为 20% 到 25%。另外，ALL 与 21 三体综合征、Klinefelter 综合征及遗传性疾病伴过度染色体脆性（例如范可尼贫血、Bloom 综合征和毛细血管扩张性共济失调）等遗传疾病相关。[11][12][13]

  2. 环境因素：包括辐射暴露以及吸烟[14]

  3. 病毒感染[1][2]

  4. 叶酸代谢多态性。[15]

病理生理学

正常淋巴样细胞群会出现免疫球蛋白及 T 细胞受体 (T-cell receptor, TCR) 基因的多样性克隆重排。细胞在成功完成这些基因变化后会进行高度调控下的增殖，最终产生正常的 B 细胞以及 T 细胞群。淋巴样祖细胞通过体细胞变异出现基因突变后，会导致增殖失控及克隆性扩增。白血病细胞浸润骨髓及其他器官后破坏其正常功能，最终导致急性淋巴细胞白血病的发生。白血病细胞是由单细胞克隆性扩增产生的。可通过细胞遗传学、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的特征描述、抗原-受体基因重排及 X-连锁限制性片段长度多态性分析等进行说明。[2][16][17][18]

白血病细胞具有正常淋巴样祖细胞的大多数特征，急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的基因学异常包括显微镜下可见的染色体重排或仅仅用分子学方法才能检测到的异常病变。另外，75% 的患者具有染色体易位或异倍体，这些易位经常反复发生并极少能被分类为随机易位。[17][18][19][20]

ALL的分子学异常可根据致癌基因突变所致的功能改变进行分类， 例如{0}ABL{1}蛋白激酶可通过与{2}BCR{3}基因的重排促进增殖。 成人ALL最常出现的细胞遗传学异常是t(9；22)（q34；q11）染色体易位，即Ph染色体。[1][3][19][21][22][23][24] 费城染色体患者经常患有侵袭性疾病；费城染色体阳性的 ALL 中的 T315I 突变与高度侵袭性疾病有关。[25][26]

基因表达谱已识别新的 ALL 类别：Ph 样 ALL (Ph-like ALL)。Ph 样 ALL 分别包含 10% 的标准风险儿童 B 系 ALL 和 13% 的高风险儿童 B 系 ALL。[27] Ph 样 ALL 的发病率随年龄的增长而增加，在青年病例中的占比>25%。该患者群的无事件生存率和总生存率非常低，与伊马替尼问世以前、Ph 阳性病例的情况类似。[28][29]

Ph 样 ALL 患者可被分为以下几类：[30]

  • 类型 I：无 β 脂蛋白血症类融合（ABL1、ABL2、CSF1R 和 PDGRB）

  • 类型 II：促红细胞生成素受体 (EPOR) 或 JAK2 重排

  • 类型 III：细胞因子受体样因子 2 (cytokine receptor-like factor 2, CRLF2) 重排（常伴有 JAK2 突变和 JAK-STAT 信号活化）

  • 类型 IV：其他激活 JAK-STAT 信号传导的突变（IL7R、FLT3、SH2B3、TYK2 和 IL2RB）

  • 类型 V：不常见的其他激酶突变（NTRK3、DGKH）

  • 类型 VI：RAS 通路突变（KRAS、NRAS、PTPN11、NF1）

  • 类型 VII：激酶基因无突变。

激酶活化突变在 Ph 样 ALL 中的发生频率很高，因此几个小组测试了添加酪氨酸激酶抑制剂，这已改善了治疗结局。[28]

其他基因重排可导致造血发育过程中的转录因子的功能丢失或功能获得突变， 其中t(12；21)（p13；q22）染色体易位后并置形成TEL-AML1基因，就属于该类基因重排。[1][3]

肿瘤形成的其他机制主要包括基因缺失和重排导致的肿瘤抑制基因的丢失或失活；例如 p16 (INK4A)、p53。[1][3][20]

FLT3与NOTCH1分别是MLL/超二倍体和T-ALL发病相关的基因突变。[31] 另外，CREBBP突变可发生在18%的复发ALL患者中，可能与耐药有关。[32] 高达30%的儿童ALL患者会出现PAX5基因突变。[33][34] IKZF1突变可能具有预测复发的功能。[35] 38%的成人T-ALL患者具有PHF6突变。[36] 42%的T-ALL患者具有CDKN2A突变。[37] 我们尚未了解如何使用这些数据产生临床影响。

分类

欧洲白血病免疫学特征描述工作组 (European Group for the Immunological Characterization of Leukemias, EGIL) 对急性淋巴细胞白血病进行的分类[4]

前体B淋巴细胞白血病（HLA-DR+，TdT+，CD19+，和/或CD79a+，和/或CD22+，和/或CD34+）

  • 该类型约占成人急ALL的75%，可以分为以下亚组：

    • 早期前体B-ALL表达HLA-DR，TdT和CD19； CD10-{0}，胞浆免疫球蛋白{1}-{2}；约占成人{3}ALL{4}的{5}10%{6}。

    • 普通ALL的特征为 CD10+，胞浆免疫球蛋白-，占成人ALL的50%以上。

    • 前体B-ALL表达胞浆免疫球蛋白与CD10，该ALL亚型约占成人ALL的10%。

    • 成熟B-ALL约占成人ALL的4%， 该类型的白血病细胞表达成熟{0}B{1}细胞的表面抗原，如表面膜免疫球蛋白（{2}SmIg+{3}）。 该细胞不表达TdT与CD34，但具有L3表型， 该类型与成熟{0}B{1}细胞肿瘤中的{2}Burkitt{3}淋巴瘤有重叠。

前体T淋巴细胞白血病

  • 细胞为TdT+，CD3+和CD34+， 该类型占成人{0}ALL{1}的{2}25%{3}，分为以下亚型：

    • 早期前体T-ALL为CD2-，CD7+，CD4-，CD8-，占成人ALL的7%。

    • 前体T-ALL为CD2+，CD7+，CD4-，CD8-。

    • 皮质T-ALL或胸腺ALL为CD1a+，占成人ALL的17%。 表现为CD7+，CD2+，CD5+，CD4+，CD8+。

    • 成熟T-ALL特征为CD3+，CD2+，CD7+，CD4或CD8，并且TdT/CD34/CD1a-，约占成人ALL的1%。

急性淋巴细胞白血病分类（WHO）[5]

B 淋巴细胞白血病/淋巴瘤

B淋巴细胞白血病/非特指的淋巴瘤

B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常

  • t(9;22)(q34.1;q11.2) BCR/ABL1：占成人 B-ALL 的 25%，儿童 B-ALL 的<5%

  • t(v;11q23.3) KMT2A 重排：尤其是小于 1 岁的婴儿，在儿童中罕见；在成人中发病率增加。

  • t(12;21)(p13.2;q22.1) ETV6/RUNX1：占儿童期 B-ALL 的 25%

  • 超二倍体（>50个染色体）：占儿童B-ALL的25%

  • 亚二倍体（<45个染色体）

  • t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3/IGH

  • t(1;19)(q23;p13.3) TCF3-PBX1E2A

  • 暂定性的疾病：BCR-ABL 1 样

  • 暂定性的疾病：iAMP21 占儿童 B-ALL 的 2%

T淋巴细胞白血病/淋巴瘤

  • 暂定性的疾病：早期 T 细胞前体淋巴细胞白血病

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