BMJ Best Practice

病因学

已经将病毒和细菌感染（例如 EB 病毒、肺炎支原体感染、十二指肠贾第鞭毛虫感染）和免疫学（例如 IgG 亚类缺陷症）、神经内分泌学、遗传学、胃肠道和心理学因素作为初始触发因素进行了研究。在绝大多数 CFS/ME 患者中未发现慢性活性病毒、朊蛋白或其他感染。[20]因此，CFS/ME 病因仍然不明。[33][44]

已知存在数代人均患有 CFS/ME 的家族，但尚未经过系统性评估基因传递、母亲线粒体传播、男性和女性的外显率，也没有在足够大数量的人群中开展过系统性评估，从而无法产生有用的全基因组关联研究。有关女性同卵双胞胎的研究显示 38% 的遗传率（异卵双胞胎的共患率为 11%）。[45]

新出现的证据表明 CFS/ME 具有炎症因素。[43] 一项新进展证实 CFS/ME 患者的外周血中存在异常的代谢组学模式。[46][47]然而，在许多疾病中都发现了线粒体功能障碍和代谢组学紊乱，因此确定这些模式对 CFS/ME （相对于鉴别诊断中的其他疾病）的敏感性与特异性非常重要。

未来的研究可能会确定 CFS/ME 的当前诊断是否是异质的，是否包含具有独立病因的多种病症。

病理生理学

已经提出了病毒、精神性、炎症、自身反应和代谢组学机制来解释 CFS/ME 的病理生理，但均未经过验证。在将客观生物标志物作为诊断特征或者在 CFS/ME 表型鉴定方面，这些机制尚未达成共识。在临床上证实这些潜在的生物标志物之前，CFS/ME 的病理生理学机制仍不明确，诊断仍完全依据自述症状和功能障碍。

对运动员和长期不运动患者的研究提供了其他假说，这项研究有助于将运动作为治疗方案。“中枢疲劳假说”提出了脑功能的原发性失调导致嗜睡和丧失驱动力。[48] “脱适应假说”提出，卧床休息和避免运动等可逆的生理学作用会使 CFS/ME 持续存在，而运动将逆转脱适应的后果。[49][50][51]

脱适应定义为在心肺运动试验期间，最大用力时的氧摄取量下降（最大摄氧量 [VO₂ max]＜最大摄氧量预测值的 85%）。[52][53] “运动脱适应”存在于长期卧床不起和不活动的人[53] 以及高达 90% 的直立不耐受患者，经常发生在 CFS/ME 患者中。[52][53] 然而，CFS/ME 是一种特殊情况，因为连续 2 天最大程度的运动会导致第二天 VO₂ max 显著下降 10% 至 15%，这是其他疾病患者中见不到的。[54][55][56]

对于 CFS/ME 患者，亚极量运动是一个应激源，可诱导大多数 (71%) CFS/ME 患者外周血白细胞内出现伤害感受性传感蛋白、离子通道和肾上腺素能及其他受体 mRNA 表达改变的独特形式，但在对照者和抑郁、前列腺癌、多发性硬化或纤维肌痛患者中未观察到这一情况。[57][58][59][60][61] （其余 29% 的患者在运动后未出现 mRNA 升高，但可能有更高的直立不耐受发生率。）

“西方生活方式假说”认为有氧运动减少和脱适应与许多疾病有关，这些疾病的范围可从代谢综合征到抑郁和加速衰老。[62][63] 有学者提出与白介素-6 相关的低级别炎症是一个共同特点。[64] 然而，这种高度泛化的病理生理学观点和运动处方可能不适用于 CFS/ME 患者的疲劳和劳累后不适。

已有学者提出，在 CFS/ME 患者中，左心室减小和心排血量减低的“小心脏综合征”会引起机体耐力不良和慢性疲劳状态。[65][66]心排血量低这一发现与姿势性体位性心动过速综合征有重叠。[67] 提出的心排血量低也可能导致最大心肺运动负荷试验中表现下滑和 VO₂ max 降低。[56]

CFS/ME 患者的认知障碍会影响注意力、记忆力和反应时间。[68] 神经影像学检查显示多个区域脑功能障碍。[69][70][71][72][73][74][75][76] 已经发现在 CFS/ME 患者中自主神经功能障碍与应激反应所涉及的脑干血管舒缩核以及参与应激反应的边缘核[77] 的体积减少相关。[78] 扣带回皮质、海马、杏仁核、丘脑、中脑和脑桥中的小胶质细胞激活提示 CFS/ME 患者存在神经炎症。[79]

提出了传入感觉（威胁评估）自主神经功能回路的功能障碍，从而导致更强烈的感知觉、焦虑和交感神经反射失调。[80][81][82] 感觉传入感知失调可能导致光过敏/畏光（偏头痛）、前庭失调（直立不耐受）、对刺激物的化学敏感性，以及机械敏感性牵张受体激活（肌痛、关节痛、全身性痛觉过敏）。自主神经反应可能包括心悸、出汗、直立、血管舒张，随后出现热量流失和寒战以及排便/排尿急迫。许多此类放大或失去抑制的感知性体验被纳入 CFS/ME 标准。[3][4][83]

基于 CFS/ME 患者中 B、T 和自然杀伤 (NK) 细胞功能障碍的一致模式，提出了免疫功能失调。[84][85][86][87][88][89] NK 细胞功能障碍被认为是慢性病毒感染的一个危险因素，但依旧没有发现微生物。[90][88][91][92][93]在 CFS/ME 和体位性心动过速综合征患者中发现的肾上腺素受体抗体提示存在自身免疫的可能性。[94][95]细胞因子的改变、[96]微 RNA 表达、[97] DNA 的表观遗传修饰，[98] 以及遗传多态性[99] 均有报道，但未经证实。肠道菌群在 CFS/ME 患者中的多样性降低，[100] 并且在运动后，相较于对照者，CFS/ME 患者的肠道菌群似乎更容易进入外周血。[101]

在代谢组学研究中，已经证实了 CFS/ME 患者的线粒体功能障碍。[46][47][102] 尚未确定的一种循环抑制剂可能会干扰线粒体能量的产生。然而，在许多疾病患者中发现了代谢组学功能障碍，需对其进行更全面的定义，才能将这些变化视为 CFS/ME 的诊断依据。

有关 CFS/ME 患者死亡率过高的证据有限且混杂。一项小型研究 (n = 56) 发现，与美国总体人群（中位年龄= 77.7 岁）相比，CFS/ME 患者发生心血管死亡的平均年龄较小（中位年龄= 58.8 岁）。[103]一项较大规模的回顾性队列研究 (n = 2147) 未发现全因死亡风险增加，但发现自杀风险增加。[104]

分类

美国医学研究所 (IOM) 2015 年提出慢性疲劳综合征 (CFS)/肌痛性脑脊髓炎 (ME) 的诊断标准[13]

2015 年，IOM 在综合分析了文献和专家意见后，修订了 CFS/ME 的临床诊断标准。IOM 已提出使用全身劳累不耐受性疾病 (systemic exertion intolerance disease, SEID) 这一术语作为 CFS/ME 的替代词，用于强调功能障碍累及全身。相对于定类（存在与不存在）评分系统有显著改善，即：对症状的严重程度（中度、显著或重度）和频率（至少有一半时间存在）设定标准。

若患者出现以下 3 种症状，则确诊为 CFS/ME (SEID)：

  • 从事患病前水平的职业、教育、社会或个人活动的能力明显下降/受损，且持续超过 6 个月，伴随有疲劳且常常十分显著，属于新发或有明确的发作，不是持续性过度劳累的结果，通过休息无实质上的缓解。

  • 劳累后不适 (PEM)

  • 不能恢复精神的睡眠。

同时要求患者具有以下症状中的至少 1 种：

  • 认知障碍

  • 直立不耐受。

必须在至少一半的时间有症状，程度为中度、重度或极重度。

因针对 CFS 人群的已发表数据不足，IOM 的标准中不包含疼痛症状和全身性痛觉过敏。

肌痛性脑脊髓炎 (ME/CFS) 的加拿大共识标准[14][15]

这些标准将持续或复发性慢性疲劳定义为持续 6 个月以上，但不是终生。损害包括职业、教育、社会和个人活动显著减少（与疲劳开始之前相比）。下文列出了 ME/CFS 的典型症状，这些症状在患病的前 6 个月期间持续存在或反复发作。症状的发生可能早于所报告的疲劳发生时间。

  • 劳累后不适、疲劳或疲惫。导致问题的活动或劳力可能相对较轻，例如爬一段楼梯、使用电脑或读书。并不一定是剧烈运动。必须有体力下降、脑力下降、迅速或突然的肌肉疲劳、认知疲劳、劳累后不适和/或疲劳，以及患者症状群内的其他相关症状恶化趋势。恢复较慢，通常需要 2 至 24 个小时或更长时间。

  • 睡眠不能恢复精神，并且存在睡眠量（例如无法入睡、早醒或睡眠时间延长）和节律紊乱（例如日夜颠倒或频繁打盹）的问题。

  • 广泛的游走性疼痛（或不适），表现为肌肉疼痛和酸痛。一个以上关节存在肌筋膜性疼痛、关节痛和僵硬，但不存在发红、水肿或其他炎症体征。内脏痛包括：非心源性胸痛（例如肋软骨炎、食管痉挛），上腹痛，脐周痛，盆腔痛或者其他腹痛。头痛比疲劳发作前更频繁，也更严重。常见偏头痛，位于眼睛后方或头后部，伴有重度畏光、畏声、恶心或呕吐，日常活动使这些症状加重；回避行为，包括躺在安静的黑暗房间里。

需存在两种或更多的神经系统/认知表现：

  • 短期记忆受损（自述，或被观察到存在回忆信息或事件有困难）。

  • 保持注意力集中有困难。注意力紊乱可能损害持续工作或屏蔽外部/过度刺激的能力。

  • 视觉深度感知缺损[16]

  • 找到正确的词有困难。

  • 经常忘记想要说的话。

  • 心不在焉。

  • 思维迟钝。

  • 回忆信息有困难。

  • 需要一次只关注一件事情。

  • 表达想法有困难。

  • 理解信息有困难。

  • 经常失去思路。

  • 对亮光或响声敏感。

  • 肌肉无力/肌肉颤搐。

至少具有下列 3 类任两类中各一种症状：

  • 直立性和内脏表现：主诉头晕或昏厥；站立时感觉不稳定；平衡失调；心悸伴有或不伴有心律失常。用于检查体位性心动过速或神经介导性低血压的倾斜台试验阳性。呼吸短促、恶心、肠易激综合征或膀胱痛。

  • 体温不稳定和食欲：反复感到发热和肢体寒冷；出汗；不耐受极热和极冷环境；以及有低于正常体温的记录。体重和/或食欲可能有显著变化。

  • 内感受性表现：反复发作的流感样症状，反复的燥热和出汗，非渗出性喉咙疼痛或发痒，淋巴结压痛伴有轻微肿胀或无肿胀，对食物、气味或化学品的化学刺激敏感（非过敏性鼻病）。

排除疾病：

  • 躯体疾病：任何可以解释慢性疲劳的活动性疾病均可能是排除性诊断。此类疾病包括：未经治疗的甲状腺功能减退症；未经治疗的睡眠呼吸暂停；发作性睡病；恶性肿瘤；未痊愈的肝炎；多发性硬化；风湿性自身免疫疾病；HIV/AIDS；ME/CFS 起病后发生的重度肥胖（体质指数 [body mass index, BMI] 大于 40）；乳糜泻以及莱姆病。

  • 精神疾病：可以解释慢性疲劳的活动性疾病或在过去 5 年内接受过治疗的疾病。此类疾病包括：精神分裂症和其他精神疾病；双相障碍；过去 6 个月有活跃的酒精或物质滥用（经过成功治疗的物质滥用不应考虑为排除性疾病）；活动性神经性厌食症或神经性暴食症以及伴有忧郁或精神病特征的抑郁症。

1994 年美国疾病预防控制中心 (CDC) 关于慢性疲劳综合征 (CFS) 的病例定义

如患者符合确定的 CDC 诊断标准，则确诊为 CFS。[17]如患者不符合该标准，他或她可诊断为特发性慢性疲乏。不符合 CFS 诊断标准的原因须注明。

1994 年的 CDC CFS 诊断标准包括以下：[17]

经临床评估，不明原因的持续或反复疲劳至少已经持续 6 个月。该疲乏并非持续体力活动所致，并且休息、睡眠和降低活动强度级别也无法恢复。该疲乏造成个人、社会和/或职业领域重大损害，且表现为与发病前相比活动和功能能力水平的显著降低。这些标准的缺点是使用只包含症状存在或不存在的定类量表，没有合适的分级用于定义损害的显著水平。

至少同时存在以下症状中的 4 种超过 6 个月：

  • 短期记忆损害

  • 咽喉痛

  • 淋巴结/腺体触痛

  • 肌肉疼痛

  • 多部位关节痛

  • 新发作的头痛

  • 不能恢复精神的睡眠

  • 劳累后疲劳/不适持续超过 24 小时。

疲劳的 Oxford 标准[18]

当存在轻至重度的疲劳、睡眠障碍和肌痛症状时，Oxford 标准将其定义为 CFS。[18]并不考虑是否存在其他主诉症状。很少的疾病被明确作为排除性疾病。然而，该标准建议在研究出版物中事先列出其他躯体疾病。Oxford 标准允许存在抑郁、焦虑和慢性特发性疲劳 (chronic idiopathic fatigue, CIF)。

慢性特发性疲劳

当存在疲劳但没其他充分结果提示 CFS 或其他躯体疾病时，可诊断为慢性特发性疲劳 (chronic idiopathic fatigue, CIF)，这是一种排除性诊断。该人群中多达 30.5% 有慢性疲劳[19]并且符合用于研究纳入的 Oxford 标准。

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