BMJ Best Practice

诊断步骤

简介

CFS/ME 的诊断基于典型的自述病史：劳累后不适 (PEM) 伴有的明显失能性疲劳。疲劳（可能是明显的）必须是新发的或有明确的发作（即不是终生性的），持续 6 个月或更久，并且导致从事职业、社交或个人活动的能力明显下降或受损（与患病前水平相比）。疲劳和相关症状不是持续性过度劳累的结果，通过休息无法减轻。PEM 是指可能在任何类型劳力之后立即出现的疲劳和认知功能障碍，或者更典型的情况下，在劳力后延迟长达 24 小时后出现的疲劳和认知功能障碍。PEM 不能通过休息得到缓解，可能持续数天或更久。明显的疲劳和 PEM 构成了 CFS/ME 几项诊断标准的基础。[3][4][5][6][83]

CFS/ME：

  • 一种使工作效率降低的慢性疾病（慢性疲劳）。

  • 具有特征性的时间模式，即轻微的体力、认知或情绪活动（日常生活中的事件）即会触发立即或延迟出现显著的，长时间的体能、认知、伤害感受性和内感受性损害 (PEM)。

  • PEM 患者在睡眠后不会恢复正常能力，因为睡眠模式紊乱，通过睡眠不能恢复精神。

  • 损害水平必须为中至重度，在超过 50% 的时间存在，并且持续 6 个月及以上

    • 由于及时诊断以及在健康、应对技能和更有效的日常生活策略方面的训练对预后有益，因此儿童在出现不明原因疲劳和其他症状连续 3 个月后，即应考虑这一诊断[132]

  • 其他特征包括直立不耐受。

诊断基于：

  • 要求存在以下表现（不限于这些表现）：长期的功能性损害，在身体、认知、情绪或其他方面费力后出现显著的功能能力显著下降，并伴有疼痛、伤害感受性功能障碍和直立不耐受的特征；

  • 编写一个问题列表，以协助临床评估过程；以及

  • 恰当的排除慢性疲劳鉴别诊断中的其他躯体和精神疾病以及伤害感受性、内感受性和认知疾病

    • 由于疲劳和疼痛是许多鉴别诊断的常见主诉症状，因此，定期重新评估对鉴别其他与 CFS/ME 具有类似症状的躯体疾病是有价值的

    • 一项涉及英国三级转诊中心的研究发现，最初被转诊至接受 CFS/ME 评估的患者中，有 19% 存在其他慢性躯体疾病，8% 有原发性睡眠障碍，6% 有心理性或精神性疾病，2% 有心血管疾病。[133]

显著的功能缺损主要基于自述症状。DePaul 症状问卷是经过验证的一项筛查工具，可用作诊断的一部分。[134]DePaul symptom questionnaire 可使用评定量表跟踪症状，例如国际 CFS/ME 协会 (International Association for CFS/ME) 所建议的功能性能力量表（评分范围从 0 [无精力伴严重症状] 至 10 分 [无症状]）。[6]International Association for CFS/ME: Functional capacity scale

诊断标准和讨论

CFS/ME 标准根据专家共识（而不是根据基于证据的患者调查）而演化。1994 年疾病预防控制中心 (CDC) 的慢性疲劳综合征（“Fukuda”）[3] 以及 2003 年加拿大肌痛性脑脊髓炎共识标准[4] 是使用最广泛的 CFS/ME 诊断标准。2015 年美国国立卫生研究院 (Institute of Medicine, IOM) 倡导一种新的方法，从而产生了系统性劳累不耐受疾病 (Systemic Exertion Intolerance Disease, SEID) 的定义。[6] 但这在临床实践上还未被广泛采用。每次定义的提出都旨在缩小诊断范围，通过要求失能性疲劳加上一系列其他主诉以及引入排除条件。然而，每套标准都定义了不同的临床患者集。

Comparison of 3 commonly used diagnostic criteria/case definitions

1994 年 CDC“Fukuda”病例定义广泛用于 CFS/ME 研究，并且还经常用于患者的临床评估，特别是在美国。[3]这套标准没有绝对的 PEM 要求，[135] 并且包含一些含糊不清的内容，例如重度抑郁障碍患者的入选条件。[6][135]

PEM 的突出表现是 2003 年加拿大共识（“Carruthers”）标准[4][5][83]以及 2015 年 IOM 标准的核心。[6]因此，使用这些标准识别的患者比使用 CDC 标准选择的患者具有更严重的症状和损害。[6][136][137]在 2010年，加拿大共识标准[4] 进行了更新，明确症状严重程度为中度至重度，症状至少在一半时间出现。[5]2011 年国际共识标准[83]试图涵盖症状群，但这些症状不是按病理生理学机制整理的，因此降低了该版本的价值。符合国际共识标准的患者[83] 与那些符合 CDC“Fukuda”定义的人相比，具有更严重的功能障碍、生理、心理和认知问题。[3]

2015 年，IOM（现为美国国立医学院）在综合分析了文献和专家意见后，修订了 CFS/ME 的临床诊断标准。SEID 被提议作为 CFS/ME 的替代术语，以强调该疾病的主要症状：持续性疲劳、PEM 和不能恢复精力的睡眠。[6]US Institute of Medicine: CFS/ME criteria不包括疼痛，因其不是 SEID 所特有的症状。与之前包括定类（存在与不存在）评分系统的诊断标准相比，IOM 标准为症状的严重程度（中度、显著或重度）和频率（至少有一半时间存在）设定了更严格的标准。

相比之下，1991 年 Oxford 标准[138]及 2007 年英国国家卫生与临床优化研究所 (NICE) 标准[139]注重于疲劳而不强制要求有 PEM、认知、疼痛或其他主诉，并且不排除抑郁、慢性特发性疲劳或 CDC 和加拿大共识标准限定的其他疾病。

它的实际重要性在于，使用限制性较弱的 Oxford 标准来招募参与者进行临床试验，以评估认知行为疗法和分级运动。这些标准允许招募有情感障碍的研究参与者（已知他们对这些疗法有反应），以及有较轻度慢性特发性疲劳的患者。[49][140]该人群中多达 30.5% 有慢性疲劳，[1]并且这些人中的相当一部分符合 Oxford 标准，可以纳入研究。因此，该纳入标准有可能使临床研究结局偏向于认知行为疗法和分级运动。[49][140][141][142]尚未确定这些研究结局是否可以外推，用于符合更严格的 CDC、加拿大或 IOM SEID 标准的患者。[3][4][5][6] 这一争议对世界上几个国家确定医疗福利和国家治疗策略具有重要意义。美国国立卫生研究院 (National Institutes of Health, NIH) 预防路径工作组强烈建议停用 Oxford 标准，因为它可能会影响研究进展，并产生不利影响。[143]NICE 标准具有类似的局限性，目前正通过患者和专业团体的公共协商进行重新评估（预期 2020 年更新指南）。[144]

鉴别诊断

疲劳是许多躯体疾病和精神疾病患者的常见症状。目前尚无可靠或特异的生物学病因、生物标记物、客观结果或实验室检查异常值提示患有 CFS/ME。

对于存在劳力性疲劳的患者，体力和认知耗竭可通过停止身体、认知、情绪或其他活动以及获得安稳的睡眠而得到克服。这与不能恢复精力的睡眠 CFS/ME 不同。慢性疲劳可作为衰老的一种特征出现。

慢性特发性疲劳是一种知之甚少的疾病，其特征在于存在疲劳但不存在 CFS/ME 的辅助症状，例如 PEM。

大约 40% 的 CFS/ME 患者会有临床抑郁和/或焦虑，这与许多其他慢性疾病的情况类似。[145] 焦虑、抑郁情绪和不适应的应对技能可能发生于 CFS/ME 之前或与其同时出现。抑郁的其他特征（例如兴趣缺失、精神运动性激越或迟缓、无价值感、过度或不适当的愧疚、反复出现死亡想法和自杀）并不是 CFS/ME 的典型表现，而是提示合并抑郁。

累及全身但不伴肿胀或急性炎症的肌肉和关节疼痛是 CFS/ME 的特征之一，但传统上被认为是纤维肌痛。2010、2011 和 2016 年关于纤维肌痛的推荐评估疼痛在解剖部位的广泛分布，并加上了针对疲劳、睡眠、认知和躯体主诉严重程度的评分，以诊断伴有“纤维雾 (fibrofog)”的纤维肌痛。[146][147] 在 1990 年的标准中，通过采用足够使拇指指甲变白的压力按压患者皮肤（约 4 kg）来评估压痛。[148] 因为女性的压痛点数量往往高于男性，所以关于其测量已被取消。作为替代，现在评估是否存在全身性痛觉过敏（对引起正常程度疼痛的压力的敏感性增加）和痛觉异常（无害刺激引起疼痛增加）。[146][147]

通过分析 2010 年标准，得到了以疼痛为主和以疲劳为主的两组患者群，这两个群组可能与潜在的纤维肌痛和 CFS/ME 亚组相对应。[149][150] 纤维肌痛标准不包括 PEM，也不排除慢性炎症性疾病，例如类风湿关节炎。迫切需要找到客观方法来确定这些疾病，区分其病理生理学机制，或者证明它们是一种常见潜在病理过程的不同表现。功能性躯体综合征所共有的身体症状（例如偏头痛和 IBS）较为常见，但并非纤维肌痛或 CFS/ME 特有的症状。可能需要多学科团队，并转诊至合适的专科医师，作为诊断性排除过程的一部分。

Ehlers-Danlos 综合征（活动过度型）与疲劳、睡眠障碍、慢性疼痛、去适应、心血管自主神经功能障碍、肠和膀胱功能障碍、心理问题、营养缺乏相关，这些表现与 CFS/ME 类似。[151]

参加过 1990 至 1991 年海湾战争的退伍军人中，有 1/4 发生与 CFS/ME 有重叠的症状群，而在没有参加该战争的退伍军人中，此发生率为 15%。[152][153] 然而，海湾战争疾病 (Gulf War illness, GWI) 仅限于从 1990 年到 1991 年暴露于军事行动的人群。[154] 症状与 CFS/ME 的重叠非常显著，以至于美国退伍军人事务部 (US Department of Veterans Affairs) 使用 CFS/ME 标准评估海湾战争（GWI）退伍军人中的失能。

并发疾病和合并用药可进一步使其复杂化，并拖延评估和管理策略。CFS/ME 的排除性疾病包括以下几种：[135]

  • 器官衰竭（例如肺气肿、肝硬化、心力衰竭、慢性肾衰竭）

  • 慢性感染（例如 HIV/AIDS、乙型病毒或丙型病毒感染）；也有关于埃博拉病毒感染恢复后出现疲劳的报告。[155]

  • 风湿性和慢性炎症性疾病（例如系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎、炎性肠病、慢性胰腺炎）

  • 严重的神经系统疾病（例如多发性硬化、神经肌肉疾病、癫痫或其他需要持续使用可能引起疲劳药物的疾病、卒中、头部损伤伴残留神经功能障碍）

    • 视神经炎和其他神经病变提示 CFS/ME 的一种替代诊断，并且需要转诊给恰当的专科医生（例如，神经内科医师）

  • 需要全身治疗的疾病（例如器官或骨髓移植、全身化疗以及脑、胸、腹部或骨盆放疗）

  • 重大内分泌疾病（例如垂体功能减退、肾上腺功能不全）

  • 原发性睡眠障碍（如发作性嗜睡病）。

可能并存睡眠呼吸暂停，但属于独立表现，应给予治疗，以观察疲劳和不能恢复精神的睡眠是否改善。通过检查发现的可以排除 CFS/ME 的情况包括：药物的不良反应、慢性睡眠剥夺或睡眠卫生不良、未经治疗的甲状腺功能减退症、未经治疗或不稳定的糖尿病以及体重指数大于 40。

针对 CFS/ME 的精神疾病排除诊断包括：双相情感障碍终生性诊断、精神分裂症、妄想症、痴呆、器质性脑病和疲劳疾病发生前 2 年内有酒精或物质滥用。如果具有精神病或忧郁特征的重度抑郁障碍、神经性厌食症或贪食症在当前慢性疲劳性疾病发作前已经缓解超过 5 年，则不必考虑排除。

病史

造成显著损害的慢性疲劳起病前，患者通常报告身体健康水平、活动和精力正常。不过，变为慢性前，疲劳可能已经以一种逐步或复发-缓解的模式存在。尚不清楚与较缓慢的逐渐加重相比，在＜30 天内突然发作的重度疲劳是否代表一种独特的、有不同病因的综合征（例如微生物感染或自身免疫性疾病急性发作），而不是更缓慢发生的功能障碍性疾病。一些患者诉在疾病发作之前有活动过度和活动不足的情况。在一些病例中，可能在慢性疲劳起病之前记录到病毒感染或应激事件。

患者可能会描述时有时无的流感样症状（例如，不适、肌痛、发热）、恶心、不耐受热或冷的周围环境、头晕以及对收敛性化学物质和气味（例如，房屋清洁液、漂白剂、香烟烟雾、汽油）的敏感性增加。尽管临床症状和表现可能类似于病毒感染或其他已知躯体疾病，但回顾临床病史可能无法发现引起疲劳的任何生物学原因。采集病史时，应当关注每例患者个体化鉴别诊断所涉及的其他疾病。

DePaul 症状问卷是经过验证的筛查工具，可用作诊断的一部分。一项关键创新在于对 CFS/ME 症状的频率和严重程度均进行评估。[134] 包含 54 个项目的清单提供了对患者主诉的全面评估和分级：DePaul symptom questionnaire

CFS/ME 的主要症状包括：

  • 劳累后不适 (PEM)。根据美国 IOM 标准，这是 CFS/ME 的最显著特征。[6][7] 加拿大共识标准 ("Carruthers") 提供了有关 CFS 最具辨别力的病例定义。[4][83] 这些标准声明，疲劳必须在过去的 6 个月持续存在或反复发作，但并非终生。还必须满足“与疲劳发生之前相比较，职业、教育、社交和个人活动水平显著降低”。PEM 被描述为精神或体力活动后的一组症状，该症状持续 24 小时或更久。PEM 可能在任何类型的劳累后立即出现，或者更典型的情况下，延迟长达 24 小时后出现。PEM 的症状包括疲劳、头痛、肌肉疼痛、认知缺陷和失眠。该症状甚至可能在简单活动（例如行走或交谈）后出现，这意味着 CFS/ME 患者必须显著改变生活方式，保留自己的体力和精神注意力，使自己在正常的职业、教育和社会环境中能够胜任角色。[10] 该类患者经常能力有限，每天只有几小时高效率工作，剩余时间休息，用于从思维混乱、全身疼痛、不适以及慢性疲劳状态的其他特征中恢复。PEM 对休息无反应。迟发功能障碍是 CFS/ME 的典型表现。询问患者哪些日常活动不会引发 PEM ，并且发现一些可能导致短时间数小时疲劳的轻度劳力性活动，休息后即可得到缓解。这些活动的强度可能相当于工作时的脑力活动、在会议上消耗的时间、在电脑上完成的任务、遛狗或购物。然后，可以关注于要求更高的任务，以了解其诱发即时或延迟疲劳（可能持续数小时至整夜或几天）的倾向，这些任务包括与朋友一同外出、修剪草坪或家政活动等。患者可以避免这种强度的活动，除非别无选择。 可以写日记，记录通常的疲劳和疼痛水平，以确定他们典型的疲劳程度，并证实劳累活动后疲劳严重程度增加。 这个工具有助于教导患者组织自己的时间，安排自己的精力储备，使自己能够在即将发生疲劳症状之前或在可能诱发迟发加重的时间点之前完成必要的任务。

  • 疲劳。疲劳是指认知和身体上的疲惫状态，没有能力计划及实施通常的任务。疲劳是一个复杂的多维度概念，将其定义为感觉日常功能受到干扰、精力减退、对休息的需要增加以及劳力导致躯体或精神疲倦。[156] 甚至连普通的日常任务都需要更大的认知和体力付出方可完成。 在英语中，疲劳这个词汇不能充分表述该情况。[157] 寻找替代词汇，以鉴别嗜睡与无法承受疲劳的强烈程度；描述日常生活中的典型功能障碍的场景；探索疲倦与全身疼痛、沉重感或关节僵硬同时发生的情况；识别与导致不能有效计划任务的思路紊乱或反复思考（脑雾）出现相关的特征，这些都是区分 CFS/ME 与其他疲劳状态的方法。为了确定在其他方面无逻辑相关性的即刻或迟发性功能缺陷促发因素（例如导致认知功能障碍的体力活动），确定情感、体力、认知或社会应激源后症状进展的时间进程很重要。临床医生可以从 CFS/ME 患者的体验中学习，从而在识别 CFS/ME 及其许多表现方面变得更为熟练。

  • 慢性疼痛。累及肌肉、关节、皮下组织、黏膜表面和任何其他受躯体和交感感觉神经元支配部位的慢性疼痛和痛觉过敏，是 CFS/ME 患者的常见主诉症状。无肿胀和炎症。

  • 头痛。新发头痛必须与围经期偏头痛或脑震荡后/轻度创伤性脑损伤后头痛相鉴别。CFS/ME 患者偏头痛的严重程度经常被低估。偏头痛发作频率可能是每周几天至每月几天，致使患者无法参与家庭生活和工作。在两次偏头痛之间的发作间期，声光敏感可能为中度，但会导致躲避声音、过多使用太阳镜以及在日间合拢窗帘。在偏头痛发作期间，感觉敏感变得更为强烈，会导致回避行为。慢性日常头痛则提示另一种诊断，并需转诊给恰当的专科医生（例如，神经内科医师）。

  • 睡眠改变。CFS/ME 患者几乎均存在睡眠改变，但很难将其与一般人群的睡眠卫生习惯不佳相鉴别。失眠可能伴随对未完成任务的沉思默想。睡眠中断很常见，但应当与膀胱过度活动症以及睡眠期间的其他医学干扰问题相鉴别。一直到中午的长时间睡眠，经常在日间打瞌睡，以及从工作或社会事件中回来后睡觉，都很常见。即使在正常或长时间的睡眠后，患者也经常感觉并未恢复精力。睡眠呼吸暂停的发生可能伴有常见危险因素，例如肥胖，但加用持续气道正压通气或口腔矫正器辅助呼吸不太可能逆转 CFS/ME 的整体症状。

  • 认知功能障碍。已积累的大量证据表明，在 CFS/ME 患者中，信息处理速度缓慢。[6] CFS/ME 患者中的认知障碍包括思维或执行功能问题，可因劳累、行为、应激或时间压力而加剧。工作记忆（即有效完成任务所需的极短期脑力）受损是失去思路的原因。工作记忆受损程度大于长期情景记忆的受损程度。[6] 记忆损害并非像在轻度认知障碍或阿尔茨海默病中那样呈永久性或进展性。 可能表现为“脑雾”、“意识模糊”和/或无法集中精神或在日常活动上集中注意力，无法恰当表达词句或进行算术。[4][83] 患者可能会遇到执行诸如观看电影、阅读书籍或杂志、开车和参与对话等任务的困难。讨论完成任务所需要的脑力，是记录工作记忆、注意力和认知功能障碍改变的有效方法，还可帮助医生和患者了解病情，识别这些改变，开发认知训练减轻损害。应监测认知功能障碍患者有无进行性轻度认知障碍和阿尔茨海默病的记忆丧失变化。

  • 体位性低血压。直立不耐受是 SEID 标准的一个特征。症状包括在站立后持续 30 秒以上的头晕、头昏、不稳、平衡受损、恶心、眩晕或跌倒恐惧。[67] 这可能会使排队或购物等活动受限。 一旦躺下，症状就会减轻。[52]

体格检查

CFS/ME 患者的体格检查无典型的客观发现。然而，正在研究 CFS/ME 患者视觉功能障碍的征象。[158] 患者可能出现多种 CFS/ME 非特异性体征和症状，例如静息和直立性心动过速，直立性低血压，站立时头晕目眩或不稳但无生命体征改变，淋巴结压痛但未增大（没有可触及的淋巴结肿大），腹部剑突下以及肚脐下外侧压痛（胃炎和肠易激综合征 [IBS]、Chia 氏征），关节过度活动/松弛，以及肌肉和关节痛觉过敏（“压痛点”）。

根据美国风湿病学会 (American College of Rheumatology) 1990 年标准，触诊时有压痛可能提示纤维肌痛。[148] 存在触诱发痛可能支持慢性广泛性疼痛的诊断。

可能存在自主神经不耐受，例如体位性低血压（收缩压降低 20 mmHg 以上）和体位直立性心动过速。这些不太可能通过卧位和站立时的生命体征识别出。依据 5 分钟卧位休息与 5 分钟站立之间，心率增加幅度≥30 次/分（在青少年中，≥40 次/分），可诊断为体位性心动过速综合征 (postural orthostatic tachycardia syndrome, POTS)。[159] 如果卧位和站立时生命体征正常，但临床高度怀疑 POTS，则直立倾斜试验可能会有所帮助。[67] 特发性窦性心动过速可能导致静息和仰卧位心率升高以及站立时窦性心动过速。

为了评估进展情况，应通过连续的体格检查，记录神经系统体征，例如眼球震颤、适应延迟、额叶释放征、共济失调、在 Romberg 试验期间站立时摇摆、肌肉无力、不对称反射和肌束震颤，在考虑其他神经系统疾病时，进行恰当的转诊。

如果出现可触及的淋巴结肿大和高热等非典型的 CFS/ME 体征，需要做进一步的检查来排除其他疾病。

检查

CFS/ME 患者的标准实验室检查结果通常显示正常。不需要进行大量的实验室或影像学检查。对于表现为持续性、导致日常生活活动能力受损的疲劳持续至少 6 个月的患者，美国国立卫生研究院建议进行以下检查：[160]

  • 全血细胞计数 (FBC) 与白细胞 (WBC) 分类计数

  • HIV 检查

  • 红细胞沉降率

  • C 反应蛋白 (CRP)

  • 尿素、肌酐及电解质

  • 血糖

  • 钙、磷

  • 促甲状腺激素

  • 碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶

  • 总蛋白、白蛋白及球蛋白。

其他实验室检查包括：针对抗核抗体 (ANA) 和类风湿因子的抗体试验。初次对患者诊疗时，应进行上述一系列检查，以确定基线检测值。CFS/ME 患者的 ANA 频繁呈阳性，[161][162]因此，确定其结果为高滴度（提示系统性红斑狼疮）还是低滴度是明智的做法。CFS/ME 患者的类风湿因子水平通常不升高。

如果存在胃肠道症状，可能需要针对麸质敏感/乳糜泻进行抗体检测。对于临界性贫血可能加重循环血容量下降和自主神经功能障碍的影响从而导致直立不稳的患者，血清铁蛋白检测可能有帮助。

由于在诊断 CFS/ME 时，实验室检查缺乏敏感性或特异性，并且存在假阳性结果和不必要评估的风险，所以不建议进行更广泛或反复的实验室检查。应使用这些检查项目来排除、识别或治疗导致疲乏的其他临床疾病（例如甲状腺功能减退）。针对乙型或丙型肝炎、EB 病毒、巨细胞病毒和其他疱疹病毒、伯氏疏螺旋体菌和其他的莱姆病以及相关微生物的广泛血清学检查，对于鉴定具有可治疗性感染的队列尚未发现有效。

可能发现觅药行为以及违禁或处方药物滥用的情况，如果需要，可通过血液或尿液药物检查来识别。如果有反复发作的慢性化脓性鼻窦炎和支气管炎病史，可能需要检查是否存在低丙种球蛋白血症。血红蛋白 A1c 有助于评估共患的 2 型糖尿病伴疲劳、神经病变或自身免疫功能障碍，其表现可能与 CFS/ME 相似。

考虑到 CFS/ME 尚无已知的生物学基础且缺乏已知的生物标记物，医生应谨慎避免采用范围广阔且昂贵的评估和诊断程序。

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