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病因学

VWD 通常由血管性血友病因子 (von Willebrand factor, VWF) 基因突变引起，但是在约 30% 的 1 型病例中并未发现这种关联。在 1 型 VWD 中，这种关联越强，VWF 水平越低。[7] 发现一些基因和环境因素（还有一些未发现）可影响VWF 水平，包括年龄、血型、甲状腺功能状态、炎症、应激和激素水平。[8]

1 型 VWD 可能由影响基因表达或清除的基因突变所致。无效突变的杂合子通常无症状。已经明确影响功能性表位的特定突变可导致 2 型疾病；其中许多突变位于外显子 28 编码的 134 个氨基酸区段。导致 3 型 VWD 的突变通常是由于小的插入或缺失导致的无义突变或移码。大段缺失、剪接点突变和错义突变较少见。

很少有患者罹患获得性血管性血友病综合征 (acquired von Willebrand syndrome, aVWS)。[9] 这往往与淋巴组织增殖性疾病有关，如意义未明的单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。[9] 已有报告显示，患有 aVWS 的患者常因多种不同的发病机制而伴发主动脉瓣狭窄、骨髓增殖性疾病和甲状腺功能减退等疾病。

病理生理学

血管性血友病因子 (VWF) 蛋白质在内皮细胞和巨核细胞中合成，经过一系列复杂过程，以多聚体的形式分泌，分子量可达 20,000 kDa。大分子量多聚体调节血小板黏附于血管损伤处已被暴露的内皮下。VWF 还能使 VIII 因子稳定并携带该因子，此功能不依赖于多聚体的大小。

VWD 的症状特征是血小板功能障碍，主要是黏膜出血。 他们还可能经历术后大出血，尽管除 2N 和 3 型以外的所有 VWD 患者以黏膜出血为主。服用抑制血小板功能的药物，如阿司匹林，会使症状加剧。

对于 1、2A、2B 和 2M 型 VWD，因子 VIII 会有所下降，下降的数量与 VWF 抗原水平变化相似，但因子 VIII 通常处于正常范围内。

2B 型 VWD 是一种功能获得性突变，会增加 VWF 与血小板的结合力。因此，VWF 更容易被 ADAMTS13 分裂（含血小板反应蛋白基序 13 的解聚蛋白样金属蛋白酶），血小板-VWF 复合物被网状内皮系统清除。患者常常患有轻度或中度的血小板减少症。血小板糖蛋白 Ib 突变可以引起另一种类似的综合征，也会导致其自发性地与 VWF 结合（被称为血小板型或假性 VWD）。这可以通过混合试验加以鉴别，即，将患者和对照者血小板与患者和对照者血浆相混合。也可以通过 DNA 分析明确分类。

2N 型 VWD 的特征在于 VWF 对因子 VIIII 的亲和力显著降低。因此，患者的因子 VIII 半衰期非常短，血浆中的因子 VIII 下降至 5%-25%（0.05-0.25 IU/mL）。3 型 VWD 的特征是 VWF 完全缺失，导致因子 VIII 水平降至约 1%-5% (0.01-0.05 IU/mL) 左右。对于患有严重 VWD 的患者，由于因子 VIII 水平过低，可出现关节出血和其他 A 型血友病更典型的症状。

分类

国际血栓与止血学会 Von Willebrand 因子分委会[1]

1 型：血管性血友病因子 (von Willebrand factor, VWF) 量的部分缺乏

2 型：VWF 质量缺陷

2A 型：由于高分子量多聚体的选择性缺乏，因而 VWF 依赖型血小板粘附力减弱

2B 型：血小板糖蛋白 Ib 的亲和性增加

2M 型：VWF 依赖型血小板粘附力减弱，但没有出现高分子量多聚体的选择性缺乏；建议将胶原结合活性减弱但没有出现高分子量多聚体减少的罕见患者也归于此类型

2N 型：因子 VIII 的亲合力明显下降

3 型：VWF 几乎完全缺失

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