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病因学

寻常型天疱疮 (PV) 和落叶型天疱疮 (PF) 是由抗体介导的、自身免疫性水疱性疾病。副肿瘤性天疱疮 (PNP) 既是自身免疫性疾病（抗体介导），也是细胞介导的疾病。一些罕见的变异型红斑型天疱疮和 IgA 型天疱疮也有报道，但 PV 占所有病例的 80%，PF 占 10%。天疱疮的病因可能与潜在的免疫调节紊乱有关。免疫调节的紊乱是由免疫模仿和免疫耐受的根本性紊乱导致的。疾病产生的自身抗体，通过与角质细胞的细胞外部分结合，从而破坏细胞间的连接。PV 和 PF 中的自身抗体会与桥粒的桥粒芯蛋白产生特异性结合。桥粒的作用是负责皮肤细胞之间的粘附。桥粒芯蛋白属于钙黏着糖蛋白类（一种细胞粘附分子），此类蛋白也见于桥粒中。[9] 在 PNP 中，自身抗体与部分半桥粒结合，导致更复杂的病理生理学变化。[10][11][12]

大多数 PF 和 PV 病例为自发性。在罕见情况下，PV 和 PF 可能与某些药物的暴露相关（例如 D-青霉胺、卡托普利、依那普利、青霉素、白介素 2、硝苯地平、利福平）。地方性流行性 PF 的地理分布与黑蝇的分布情况相一致，因而认为黑蝇是促发疾病的一种可能媒介，[13] 但最近也有报道提示其他吸血昆虫，例如臭虫和猎蝽，也可能是本病的媒介。[14] 在地方流行性 PF 中，已经发现桥粒芯蛋白 1 抗体与沙蝇唾液 LJM11 抗原可产生交叉反应。[15]

PNP 与潜在的恶性肿瘤具有较强的相关性。在三分之一患者中，PNP 是未知恶性肿瘤的一个标志物。PNP 年龄分布呈双峰分布，这意味着此疾病可见于年轻患者（通常与非人类疱疹病毒 8 相关的 Castleman 病相关），同时也可见于有非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、胸腺瘤以及罕见肉瘤病史的老年患者。[2]

病理生理学

由于致病性自身抗体在疾病中的直接作用，天疱疮是一种独特的自身免疫性疾病。在 PV 和 PF 中，通过使用天疱疮患者的血清可在新生小鼠上重现本病。[16] 此外，已有研究证实了某些治疗措施的有效性（例如血浆置换），即降低抗体滴度可显著降低疾病的活动度。[17]

PF 和 PV 的自身抗体特征和疾病活动机制目前已获得了充分理解。[18] 这两种疾病的特征均是具有针对桥粒芯蛋白的自身抗体（抗桥粒芯蛋白 3 见于 PV，抗桥粒芯蛋白 1 见于 PF）。桥粒芯蛋白 1 和 3 均在口腔和皮肤中表达，但只有抗桥粒芯蛋白 3 自身抗体（PV 特征性抗体）的患者会出现黏膜病变，因为患者口腔中桥粒芯蛋白 1 表达不足，以至于不能预防口腔糜烂。一些 PV 患者不会出现皮肤疾病，因为桥粒芯蛋白 1 在皮肤中充分表达，可预防水疱的发生。尽管在某些 PV 患者皮肤中桥粒芯蛋白 1 的表达更为明显且可维持皮肤完整性，但是许多 PV 患者会产生针对桥粒芯蛋白 1 的自身抗体，从而导致更严重的皮肤疾病。[19] 存在病理性抗桥粒芯蛋白 1 自身抗体的 PF 患者，口腔没有受累，因为表达的桥粒芯蛋白 3 能够维持黏膜角质形成细胞黏附。

尽管 PV 和 PF 被归类为不同的疾病，但越来越多的证据表明，它们代表的是同一疾病谱。例如，一部分黏膜受累为主的天疱疮 (PV) 患者已知体内会出现 PF 自身抗体，进而出现皮肤病。更常见的是局限于口腔的天疱疮扩散到全身皮肤，但也有典型 PF 患者进展为 PV 的报告。在理论上，这可能是由于表位扩展导致。表位是蛋白质上的抗原位点，可刺激抗体应答。在表位扩展中，自身免疫过程扩大以识别化学结构相似的表位，或者识别与初始自身抗原相似的表位。[20] PNP 的病理生理学机制更复杂，但其中也存在阻止角质细胞粘附的自身抗体，与 PV 和 PF 相似。PNP 不仅涉及自身体液免疫（即抗体介导）过程，还涉及到细胞介导的免疫过程（即以细胞毒性 T 细胞为主）。这可通过与其他细胞毒性 T 细胞介导过程相似的疾病发现反映出来，例如多形红斑、移植物抗宿主病、扁平苔藓，同时 PNP 还具有天疱疮的典型特征。[21]

分类

天疱疮

没有关于天疱疮的正式分类，但其可以分为角质层下（见于落叶型天疱疮 [PF]）和基底层上方水疱性疾病（见于寻常型天疱疮 [PV]）以及混合性基底层上方和界面水疱性疾病（见于副肿瘤性天疱疮 [PNP]）。

  • 角质层下水疱性疾病：见于 PF，水疱伴有棘层松解，局限于表皮的上部

  • 基底层上方水疱性疾病：见于 PV，水疱伴有棘层松解，局限于表皮的下部

  • 基底层上方和界面水疱性疾病：见于 PNP，水疱伴有棘层松解，局限于表皮和界面，或者可观察到沿着基底膜出现苔藓样浸润的组织病理学改变。

寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮的皮肤和组织病理学表现

寻常型天疱疮

  • 皮损：累及皮肤和（或）口、眼、鼻咽或食管黏膜的水疱和糜烂。

  • 组织病理学表现

    • 常规组织学检查显示，在表皮下部，皮肤的基膜上方存在棘层松解（细胞与细胞之间失去粘附），经常累及毛囊。

    • 在表皮下部的角质细胞之间的细胞间隙中，存在免疫反应物，例如 IgG 或 C3。[1]

落叶型天疱疮

  • 皮损：糜烂，偶有易破的水疱，仅累及皮肤；在头皮、面部和躯干上部表现常较明显。

  • 组织病理学表现

    • 常规组织学检查有时发现，在颗粒层水平存在棘层松解，但角质层（表皮的顶部）经常缺失。

    • 在表皮上部的角质细胞之间的细胞间隙中，存在免疫反应物，例如 IgG 或 C3。[1]

副肿瘤性天疱疮

  • 存在潜在的恶性肿瘤，例如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、Castleman 病和胸腺瘤。[2]

  • 皮损：多形性皮肤黏膜水疱和糜烂。

  • 组织病理学表现

    • 表皮棘层松解、角化不良、界面空泡样改变。

    • 直接免疫荧光染色显示，表皮细胞间存在 IgG 和 C3 沉积，伴有或不伴有在基底膜线状沉积。

    • 对鼠组织（膀胱、心脏、肝脏、舌）进行间接免疫荧光检查发现，存在针对上皮细胞的血清自身抗体。

    • 免疫沉淀结果显示，存在针对 5 种多肽（250-kDa 桥粒斑蛋白 I、230-kDa BP 抗原 BPAg1、210-kDa 桥粒斑蛋白 II 和包斑蛋白、190-kDa 周斑蛋白以及尚未识别出的 170-kDa 抗原）复合物的抗体。网状蛋白和桥粒芯蛋白 3 也是靶抗原。

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