BMJ Best Practice

诊断步骤

梅毒的诊断依赖于在适当的时间对高危人群的筛查。在一期感染时，症状诊断的基础是无痛性生殖器溃疡。

病史应包括对危险因素的询问。感染的高危人群包括：与感染患者有性关系的人群，男男性行为者 (MSM)，感染 HIV 或其他性病的人群，有多名性伴侣的人群、职业性工作者，使用非法药物的人群。患有梅毒的妊娠女性有经胎盘感染胎儿的风险。

一期梅毒的症状和体征

感染初期梅毒螺旋体会导致局部感染和斑疹发生。斑疹发展成丘疹，然后溃疡形成下疳。一期梅毒的溃疡通常无痛，位于肛门-生殖器区域或子宫颈。暴露后 9 到 90 天出现下疳（通常是在暴露后 14-21 天）。男女患者有单个无痛的生殖器溃疡高度提示一期梅毒诊断。[27] 它可能未被患者及检查医生注意到，而自行愈合。也可能有散在、无痛的局部淋巴结肿大，质韧。口腔溃疡可能见于一期梅毒感染。当发生时，溃疡局限在口唇部位。 由梅毒螺旋体引起的一期会阴部梅毒下疳[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 由梅毒螺旋体引起的一期会阴部梅毒下疳CDC：PHIL 图片 ID 5340 [Citation ends].阴茎下疳位于阴茎体近端：见于首次感染梅毒[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 阴茎下疳位于阴茎体近端：见于首次感染梅毒CDC/ Dr Gavin Hart; Dr NJ Fiumara [Citation ends].

多个痛性溃疡较为少见。合并感染生殖器疱疹或软下疳可能是痛性溃疡的一个原因。合并感染 HIV 可导致多个溃疡。大约 30% 的 HIV 抗体阴性和 70% 的 HIV 抗体阳性一期梅毒患者有多个生殖器溃疡。

二期梅毒的症状

患者在一期梅毒感染后 4 到 8 周，可能出现二期梅毒的特征。二期梅毒的表现多样。播散性梅毒螺旋体感染有多系统表现。患者可能诉有全身症状，包括发热、食欲不振、肌痛或关节痛。他们也可能注意到全身淋巴结肿大。这些特征可能被误认为是并发病毒感染性疾病或 HIV 初始感染。可能存在广泛的对称性斑点、丘疹或弥漫性斑丘疹，通常发生在手掌和足底。皮疹也可发生于躯干和头皮。丘疹可能偶有溃烂。可能会有广泛性黏膜溃疡，导致颊黏膜有“蜗牛踪迹样”溃疡以及生殖器糜烂。在生殖器区域可能有肉色疣状病变，称为扁平湿疣。可发生斑状脱发。 二期梅毒在躯干和上肢的丘疹鳞屑性皮疹[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 二期梅毒在躯干和上肢的丘疹鳞屑性皮疹CDC/Susan Lindsley [Citation ends].面部的二期梅毒病变[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 面部的二期梅毒病变CDC：PHIL 图片 ID 3500 [Citation ends].二期梅毒表现出皮肤色素斑和丘疹[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 二期梅毒表现出皮肤色素斑和丘疹CDC/Susan Lindsley [Citation ends].二期梅毒的阴道病变[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 二期梅毒的阴道病变CDC/J. Pledger [Citation ends].

不常见的表现包括特殊脏器受累。头痛、假性脑膜炎、听力受损、癫痫发作或神经病变等症状提示神经系统受累。神经梅毒感染可能发生于梅毒感染的任何阶段，未经治疗的患者中发生神经梅毒的比例高达 10%。[17] 由梅毒性虹膜炎、葡萄膜炎和脉络膜视网膜炎引起的视觉变化，可能最初就诊于眼科。[28] 二期梅毒引起的血管炎可能导致肾病综合征、肾小球肾炎或肝炎。

高达 25% 的未经治疗的二期梅毒患者会继续出现二期梅毒的反复发作。症状包括皮疹和发热。获得感染 1 年以后，梅毒罕见复发。

无症状潜伏梅毒

潜伏梅毒被定义为血清学检测阳性，但缺乏梅毒的临床特征。早期潜伏梅毒被定义为无症状感染，在仅有血清学检查阳性基础上，根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的诊断标准，获得时间小于 1 年，可诊断，根据 WHO 的诊断标准，获得时间小于 2 年，可诊断。[2][3] 二期梅毒可能在潜伏期初期复发。

晚期潜伏梅毒感染，根据 CDC 的诊断标准，获得时间大于 1 年，根据世卫组织的诊断标准，获得时间大于 2 年。[2][3] 根据 CDC 标准，在过去的 1 年内，不知患者血清学检测为阴性，根据 WHO 标准，在过去的 2 年内，不知患者血清学检测为阴性。[2][3] 大约 60%-70% 的梅毒患者并不会进展至晚期有症状的感染（三期梅毒）。

三期（晚期）梅毒的症状和体征

若未给予治疗，大约 30%-40% 的梅毒患者进展为三期梅毒（晚期症状）。通常出现在初始感染多年后，特点为慢性、终末器官并发症。如果有梅毒早期特征的病史和危险因素，可怀疑诊断为三期梅毒。神经梅毒可累及脊髓背侧柱，导致脊髓痨综合征。推荐遵循神经科或精神科医生的建议。脊髓痨综合征的特征包括：

  • 共济失调

  • 膀胱括约肌控制能力丧失

  • 阿盖尔-罗伯森瞳孔

  • 反射消失

  • 脊柱受损（振动觉和本体感觉/位置觉受损）

  • 闭目难立征。

大脑受累引起一系列综合征，包括认知和运动障碍，这些症状被归为一个广泛的术语“麻痹性痴呆”。麻痹性痴呆的特征包括：

  • 人格改变

  • 记忆受损

  • 情绪改变

  • 意识错乱

  • 癫痫发作

  • 震颤

  • 阿盖尔-罗伯森瞳孔。

心血管梅毒通常累及主动脉根，导致主动脉炎，引起主动脉瓣反流。冠状动脉口狭窄可引起心绞痛。主动脉中膜坏死可能导致主动脉瘤。临床检查发现主动脉瓣反流的心脏杂音和/或心力衰竭的症状与体征或主动脉瘤，需要请心脏病专家会诊。

梅毒瘤（也称为良性三期梅毒）累及皮肤和内脏器官，导致器官肿大和浸润性或破坏性病灶，以及穿孔或结构破坏。结节由具有坏死中心的肉芽肿组织构成。破坏性的树胶肿可能逐渐取代正常组织。晚期梅毒最常见的表现是慢性皮肤溃疡和结节状浸润，而树胶肿非常罕见。 左手背侧面有树胶肿病变[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 左手背侧面有树胶肿病变CDC/Susan Lindsley [Citation ends].

HIV 合并感染

梅毒也是促进 HIV 传播的一个重要因素。一篇关于现今梅毒流行病学的综述介绍了梅毒在男男性行为者 (MSM) 中的流行情况。[29] 不成比例的大量 MSM 同时感染了 HIV 病毒，特别是那些接受抗逆转录病毒治疗的 MSM。[20] HIV 的存在可能改变梅毒的表现。[30]

  • 一期梅毒：多个溃疡，溃疡较大，且有痛感。

  • 二期梅毒：生殖器溃疡更常见，快速血浆反应素试验 (rapid plasma reagin, RPR) 和性病研究室反应素试验 (venereal disease research laboratory, VDRL) 的检测滴度较高。

  • 可能更快速地进展为神经梅毒。

  • 感染后的血清学反应可能不典型。[28]

先天性梅毒的症状和体征

先天性梅毒是胎儿从母亲处经胎盘获得感染。这种情况可能会导致死产、流产或先天性梅毒综合征。胎儿超声检查可能探测到子宫内特征，例如积液。出生后表现分为早期和晚期阶段；早期表现发生在 2 岁以前，晚期表现发生在 2 岁以后

若怀疑先天性梅毒，则需考虑多种因素，包括：[3][31]

  • 识别其母亲是否患有梅毒

  • 妊娠期治疗的充分性

  • 婴儿感染梅毒的临床、实验室或放射线检查证据（检查应包括使用相同检测方法进行配对母体和新生儿非螺旋体血清滴度检测，最好在相同的实验室进行）。

大多数临床症状在出生时不表现出来，但通常会在出生后 3 个月内出现。一种具有高度传染性的鼻炎，分泌物可能呈脓性或血性，可能会持续出现，是临床最早的症状之一。[31] 其他早期临床症状（＜2 岁）包括肝脾肿大、肾小球肾炎、肾病综合症、全身淋巴结增大，中枢神经系统受累（包括脑脊液异常和梅毒性脑膜炎），以及骨骼受累（例如软骨炎）。[32][31] 新生儿可能出现类似成人二期梅毒的皮疹。也可能出现更加广泛的分布，表现为水疱、坏死性丘疹或脱皮。最初皮疹可能为水疱疹，小水疱出现在手掌和足底表面。之后出现红斑皮疹或斑丘疹，颜色通常为铜色，可出现在面部、手掌和足底表面。依据坏死性脐带炎（脐带发炎），几乎可诊断先天性梅毒，通常见于早产儿，这些婴儿或胎死腹中，或出生后几周内死亡。脐带有一种特殊的外观，被称为“红白索 (barberpole)”，由脐带基质的炎症导致。[32][33]这是一例导致新生儿死亡的先天性梅毒[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 这是一例导致新生儿死亡的先天性梅毒CDC：PHIL 图片 ID 3510 [Citation ends].这个新生儿有先天性梅毒的症状，包括双侧足底病变[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 这个新生儿有先天性梅毒的症状，包括双侧足底病变CDC：PHIL 图片 ID 4148 [Citation ends].先天性梅毒的临床表现[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 先天性梅毒的临床表现摘自 French P. Syphilis. BMJ 2007;334:143-147 [Citation ends].

如果出现出生后获得性梅毒，应怀疑儿童遭到了性虐待，应进一步检查。[34] 然而，未接受治疗的先天性梅毒可能在后期出现，将其与出生后获得性梅毒相鉴别很重要。它有多种明显特征：间质性角膜炎、有缺口的钉状中切牙（哈钦森齿）、第 8 颅神经性耳聋（统称为哈钦森三联征）、颅骨额部突起、胫骨前弓（军刀状胫骨）、鞍鼻畸形或克拉顿关节（对称性无痛的膝关节肿胀）。[31]钉状、有缺口的中切牙（哈钦森齿）[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 钉状、有缺口的中切牙（哈钦森齿）CDC/Robert E. Sumpter [Citation ends].胫骨骨质骨膜炎（“军刀状胫骨”）[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 胫骨骨质骨膜炎（“军刀状胫骨”）CDC/Robert E. Sumpter [Citation ends].克拉顿关节[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 克拉顿关节CDC/Richard Deitrick [Citation ends].

获得性梅毒的初始检查：显微镜检查

在体外培养梅毒螺旋体是不可能的。应对皮肤病变行暗视野显微镜检查，以识别梅毒螺旋体，但是，在专门的机构外，可能无法进行该检查。用纱布片清洁和摩擦病变处，直至出现浆液性渗出物，然后收集到载玻片上。依据从标本中识别出梅毒螺旋体，可进行快速诊断。依据单次样本梅毒螺旋体阴性并不能排除感染，因为收集梅毒螺旋体受操作者影响。如果在不同日期分别收集 3 次标本，显微镜镜检均未发现梅毒螺旋体，可认为病灶中梅毒螺旋体呈阴性。[35][36] 一期梅毒：对生殖器溃疡行暗视野显微镜检查的敏感性是 74%到 86%，特异性是 85%-100%。[35][37][38][39] 对于二期梅毒，采用暗视野显微镜观察从皮肤或肛门-生殖器溃疡病变处取得的样本，可能得到阳性结果。然而，在晚期梅毒的树胶肿内，几乎没有可识别的梅毒螺旋体。对于可能患先天性梅毒的婴儿，应从其鼻腔分泌物或任何病灶处取标本，进行暗视野显微镜检查。

获得性梅毒的初始检查：血清学检测

即使暗视野显微镜检查结果呈阴性，如果存在高度可疑的溃疡，也应行血清学检查。目前使用密螺旋体试验进行大多数梅毒筛查，不像以前使用非密螺旋体试验进行筛查。密螺旋体检测包括：[14]

  • 梅毒螺旋体酶免疫测定 (enzyme immune assay, EIA)

  • 梅毒螺旋体颗粒凝集测定 (T pallidum particle agglutination assay, TPPA)

  • 梅毒螺旋体血凝试验 (T pallidum haemagglutination assay, TPHA)

  • 荧光抗体吸附试验 (fluorescent antibody absorption, FTA-ABS)

  • 免疫捕获测定 (immunocapture assay, ICA)。

这些检测均为螺旋体特异性血清学试验，以抗原为基础进行检测，只要现在或过去存在感染，其结果将终身保持阳性。只有在梅毒存在时，这些检测结果通常才呈阳性。然而，当存在由其他螺旋体导致的疾病（例如雅司病和品他病）时，结果也可呈阳性。由于螺旋体检测可能出现假阳性，阳性结果需经过另一种螺旋体检测方法的确认。在潜伏期和一期梅毒早期，EIA 结果可能呈假阴性。感染梅毒螺旋体后，通常需要 3 周 EIA IgG/IgM 检测结果才呈阳性。用于筛查的检测方法通常为 EIA。

除了密螺旋体试验，应该进行非密螺旋体试验，用于确认感染。非密螺旋体检测包括：[3][40][41]

  • 性病研究实验室 (Venereal Disease Research Laboratory, VDRL) 检测

  • 快速血浆反应素 (rapid plasma reagin, RPR) 试验

  • 基于心磷脂的检测。

非密螺旋体检测可给出疾病的大体活动度，同时可用来监测治疗反应。[42][43][44][45][46] 同样的血清学试验应该用于直接比较（例如 VDRL 或 RPR，但不可对二者进行比较）。滴度 4 倍改变，相当于两倍稀释改变（例如从 1:16 至 1:4 或者从 1:8 至 1:32），表明两种非密螺旋体试验结果在临床上存在显著差异。RPR 是首选检查。使用有效治疗后，RPR 和 VDRL 滴度通常会降低或者不不出现反应。在充分治疗感染的情况下，很少会出现滴度≥32。尽管经过充分治疗，一些患者仍有低水平的阳性抗体滴度，这种情况被称为血清固定。多种医学状况（例如妊娠、自身免疫性疾病和感染）可能会导致结果呈假阳性。对未稀释的标本进行检测，偶尔可能出现假阴性（前带现象）。心磷脂是梅毒螺旋体的一种重要脂类。心磷脂抗体水平的增加或降低取决于体内梅毒螺旋体载量。

潜伏阶段（感染后检测结果呈阳性的常见时间段）螺旋体和非密螺旋体检测如下。

梅毒螺旋体检查

  • EIA：3 周

  • TPPA：4-6 周

  • TPHA：4-6 周。

非密螺旋体试验

  • RPR：4 周

  • VDRL：4 周。

可能会越来越多地使用 PCR 检测梅毒螺旋体（样本直接取自于病变处）来诊断早期梅毒；对存在溃疡病变的一期和二期感染患者，这种方法似乎具有敏感性和特异性。

在二期梅毒期间，所有患者的梅毒血清学检测均呈强阳性。未稀释的标本偶尔可能出现 RPR 或 VDRL 假阴性（前带现象）。如果合并 HIV 感染，延迟血清学反应或非密螺旋体血清学假阴性发生的可能性很小。[28][47][48]

筛查验血（例如献血前）可发现无症状的晚期潜伏梅毒和早期潜伏梅毒。梅毒 EIA 检测呈阳性。晚期潜伏梅毒病例的梅毒螺旋体检测结果均呈阳性。在三期梅毒期间，对于已有病史和临床体征的可疑患者，血清学结果呈阳性将提示诊断。

人们在高风险区域评估了通过密螺旋体或密螺旋体/非密螺旋体抗体联合进行床旁 (point of care, POC) 检查的效果，在这些地区，快速和早期诊断可能比准确性更重要。有几项临床试验显示出了积极结果[49] 和 POC 检测已经被推荐作为泛美卫生组织 (Pan American Health Organization) 诊断和治疗梅毒策略的一部分。[50] 仅密螺旋体抗体阳性不能鉴别当前、既往或已治疗的感染。

疾病预防控制中心 (CDC) 继续建议使用非密螺旋体试验筛查梅毒，因为这些试验在活动性或未经治疗的疾病中总是阳性（感染的前几周除外）。密螺旋体试验在接受过治疗的患者中为阳性，所以经过正确治疗的感染，虽然不需进一步干预，也会导致梅毒试验阳性，从而经常导致医生和患者的焦虑或困惑。使用这种方法，假阳性率也更高。许多实验室已经开始使用密螺旋体试验作为一线筛查（所谓“反向序列筛查”），完全是因为这是一种省时省钱的方法。[31][51][52] 医生应当意识到，与先前使用 RPR 或 VDRL 的梅毒筛检不同，目前的梅毒筛检不会自动提示活动性梅毒感染。

对获得性梅毒行进一步检查

对于任何有神经梅毒临床证据的患者（例如头痛、假性脑膜炎、眼部或听觉症状、颅神经麻痹、运动或感觉缺失、（癫痫）发作或认知功能障碍），均应行腰椎穿刺和 CSF 检查。[3] 中枢神经系统受累可发生于梅毒的任何阶段，症状包括从无症状性脑膜受累到痴呆和感觉神经病变。如果担心存在颅内压升高，应首先进行脑部CT或MRI检查。如果诊断梅毒的同时诊断出HIV感染，也要进行腰椎穿刺检查。下列症状表明易感染神经梅毒：[27]

  • CSF WBC 计数＞10 个细胞/mm^3（10 x 10^6 个细胞/L）

  • CSF 蛋白＞50 mg/dL (0.50 g/L)

  • CSF VDRL 检测结果阳性。

CSF 将显示 TPHA、TPPA 或 FTA-ABS 梅毒螺旋体检测呈阳性。[27][53][54][55] CSF-TPHA 检测结果无反应性通常能够排除神经梅毒。如果CSF TPHA或者 TPPA 滴度＜1:320，不太可能累及神经。如果初始标本中白细胞计数升高，那么每 6 个月应行一次脑脊液检查，直至白细胞计数降至正常范围。

成人诊断性腰椎穿刺的动画演示

对于梅毒持续时间不明或感染梅毒 2 年以上的患者，无论是否存在心脏症状，均应行胸片检查。可能会发现主动脉瘤或主动脉钙化。任何怀疑有主动脉瓣反流、心力衰竭或主动脉瘤的患者，均需行胸片和超声心动图检查。所有梅毒患者均应行HIV检测。在 HIV 发病率高的地区，一期梅毒患者应在 3 个月后再次行 HIV 检测，即使初次 HIV 检测结果呈阴性。[3] 对于 HIV 患者，建议梅毒检测和诊断采用低阈值。

先天性梅毒的初始检查

CDC 发表了关于诊断先天性梅毒所需血清学试验的推荐意见。[3][31] 所有妊娠女性的首次产前检查均应行梅毒血清学检测。[62] 如果既往血清学检测结果呈阳性，或者母体获得梅毒的风险高，那么应在妊娠晚期和生产时，再次行血清学检测。在婴儿出院之前，应确定母亲的梅毒血清学状态。[3] 任何有过死产婴儿的女性均应行梅毒检测。对于所有患梅毒的妊娠女性，均应行 HIV 检测。对于所有血清学呈阳性母亲生下的婴儿，均应行非密螺旋体检测（VDRL 或 RPR)，采集的血样为婴儿的血清，而不是脐带血。

对先天性梅毒的进一步检查

怀疑妊娠女性患有梅毒时，应行胎儿超声检查。如果存在胎儿或者胎盘梅毒（例如肝肿大、腹水、积液），那么胎儿治疗失败的风险更大。[63]

CDC 的推荐指出，如果出生后存在以下情况，应行腰椎穿刺 CSF 分析、WBC 计数、蛋白质、VDRL、FBC 和其他检测（例如 CXR、颅脑超声、长骨 X 线摄影、肝功能、听性脑干反应）：[3]

  • 婴儿（＜1 月龄）确诊或高度可能患病加上：

    • 与先天性梅毒相一致的异常体格检查或

    • 血清定量非密螺旋体血清学滴度比母亲的滴度高 4 倍或

    • 体液荧光抗体检测或暗视野检查结果呈阳性。

  • 婴儿（＜1 月龄）体格检查正常和血清定量非密螺旋体血清学滴度等于或低于 4 倍母亲滴度，加上：

    • 母亲未接受过治疗、未被充分治疗或无接受治疗的记录，或者

    • 母亲接受过红霉素或其他非青霉素的治疗，或者

    • 母亲在生产前，接受的治疗疗程短于 4 周。

  • 儿童大于 1 月龄，血清学检测有反应性，同时存在先天性梅毒的风险。对这些儿童，也应行 HIV 检测。

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