BMJ Best Practice

治疗步骤

肢端肥大症治疗目标是：

  1. 将预期寿命恢复至正常

  2. 缓解疾病症状

  3. 如可能则完全清除病原性肿瘤；如不可能，则控制其生长及相关的肿瘤效应。

  4. 保持正常的垂体功能。

减少或消除生长激素 (GH) 和胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 的过多分泌可逆转与肢端肥大症有关的诸多共存病。治疗选择包括外科手术、药物治疗及放射治疗。

可通过生化控制来确定肢端肥大症是否缓解：[18]

  • 年龄性别匹配的血浆 IGF-1 降至正常水平

  • 口服葡萄糖耐量试验后 GH 最低值 ＜ 0.4 μg/L (0.4 ng/mL)。

影响死亡率的生化控制标志物是末次随访时的血清 GH 和 IGF-1 水平。[19] 肢端肥大症治疗的目标应为快速放射免疫测定法（现代敏感免疫测定法测定的值可能 ＜ 1 μg/L [＜ 1 ng/mL]）测定的随机血清 GH ＜ 2.5 μg/L (＜ 2.5 ng/mL) 且血清 IGF-1 值正常，以便将该病升高的死亡率恢复至正常水平。[20]

经蝶窦肿瘤减积手术

经蝶窦手术被认为是封闭性生长激素细胞微腺瘤（直径 ＜ 10 mm）和大腺瘤（直径 ＞ 10 mm）病例的主要治疗方法。如在拥有丰富经验的神经外科医生的医疗中心进行手术，微腺瘤的手术缓解率介于 70%~90%，大腺瘤的手术缓解率则介于 30%~60%。[21]证据 B 手术样本中 GH 免疫染色阳性可确诊垂体生长激素分泌腺瘤。根据胞质颗粒数量，生长激素细胞腺瘤被分为颗粒密集型和颗粒稀疏型，后者提示肿瘤更具有侵袭性。[17]

经蝶窦手术并发症包括：[21]

  • 局部并发症（脑脊液漏、脑膜炎、出血）：5%

  • 尿崩症：1%~5%

  • 垂体机能减退：10%。

肿瘤减积手术适用于出现神经结构压迫时肿瘤不可能被完全切除的患者（这些肿瘤紧邻神经结构 [如视神经束] 或浸润海绵窦或蝶鞍基底）。联合辅助性药物治疗或放射治疗时还可能有助于生化控制。

生长抑素类似物 (SSA)

如果手术不能缓解肢端肥大症，或肿瘤（大腺瘤）并未压迫神经结构且不可能被完全切除的情况下，可采用 SSA 进行药物治疗。[18][22]

第一代 SSA 包括奥曲肽和兰瑞肽，主要与生长抑素受体亚型 2 (SSTR2) 结合，与 SSTR5 的亲和力较小。这些治疗要求终身治疗且成本很高。

主要通过生化标志物评估来评估 SSA 在肢端肥大症治疗方面的疗效，但也可通过症状改善和肿瘤体积减小来进行评估。就这些方面而言，SSA 已显示以下结果：[23][24][25]证据 B

  • 生化缓解：50%~60% 的患者

  • 症状改善：80% 的以上患者

  • 肿瘤体积减小：多达 66% 的患者。

在疾病的临床改善和生化控制方面，奥曲肽和兰瑞肽的长效制剂似乎疗效类似。[26][27] 推荐皮下注射速效奥曲肽注射液以治疗头痛。

SSA 起始剂量确定后 3~4 个月使用滴定法调整 SSA 剂量以实现生化控制。胆结石或胆泥（多达 25% 的病例）和轻度至中度高血糖症（10%~15% 的病例）是这些药物的常见不良反应。

多巴胺受体激动剂

过去可采用溴麦角环肽，但不再建议使用，因为仅 10% 的患者 IGF-1 恢复正常。混合型 GH/催乳素分泌病例或如果在 SSA 治疗下 IGF-1 中度升高（低于该年龄正常值上限 1.5 倍），卡麦角林（第二代多巴胺受体激动剂）可改善 IGF-1/GH 应答。证据 C 荟萃分析证实，卡麦角林可在三分之一的肢端肥大症患者中实现正常 IGF-1 水平。[29] 然而，有证据表明，帕金森病患者中的高剂量卡麦角林（高于治疗垂体肿瘤所采用剂量）和治疗持续时间延长会引发心脏瓣膜异常。建议对潜在心脏病的患者谨慎使用该药物。手术未能控制 GH/IGF-1 水平时，卡麦角林可作为一种特别有用的治疗药物。[29]

生长激素受体拮抗剂 (GHRA)

SSA 耐药时，可考虑 GHRA 治疗。唯一可用的 GHRA 是培维索孟，这是一种重组人生长激素类似物，可充当生长激素拮抗剂。它是一种极其昂贵的药物。培维索孟疗法在肢端肥大症生化控制方面疗效较高，约 75%~90% 的患者 IGF-1 恢复正常，但肿瘤未缩小。[30][31][32]证据 B 5%~8% 的患者可能因特异性药物毒性发生肝功能检查结果异常（转氨酶升高）。

放疗

放疗适用于手术未能治愈且对药物治疗产生耐药的侵袭性腺瘤患者。根据残余肿瘤体积及其与视交叉的距离选择放疗技术（常规或立体定向放射外科手术）。常规放疗可在 10~15 年内控制 50%~60% 病例 GH/IGF-1 分泌过多。此外，它导致 10 年内 50% 以上患者垂体功能减退，并且罹患继发性颅内肿瘤和脑血管意外的风险增加。[33][34] 然而，观察到放疗与脑血管病死亡率增加之间存在关联，这可能是由于选择偏差所致，即选择了罹患更具侵袭性疾病的患者。伽玛刀立体定向放射外科手术能够向靶组织体积单次投照高剂量放射线。它使 17%~50% 的患者在 1~7 年（大部分病例系列平均随访时间约为 5 年）实现生化缓解，25% 以下患者垂体功能减退。立体定向放射外科手术显得起效较快可能是由于选择偏差所致，即，仅相应较低 GH 水平的小型肿瘤残余选择该疗法。[35]证据 C

垂体腺瘤进展或复发

重复垂体外科手术（无论是肿瘤减积手术还是肿瘤肿块清除术，均视肿瘤特征而定）可能适用于首次腺瘤切除术或药物和放疗干预（如生化措施使病情改善和肿瘤大小减小）无效的那些患者，但是疗效通常低于第一次干预后的疗效。

非垂体腺瘤病因

在因 GH 或生长激素释放激素异位性产生（如下丘脑、支气管、胰腺或肾上腺肿瘤）而引起的肢端肥大症罕见病例中，治疗方法包括药物 (SSA) 和手术干预（肿瘤切除术），以处理特异性病变（如支气管类癌或胰岛细胞肿瘤）。

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