BMJ Best Practice

治疗步骤

使用各种方法，基于一系列抗利什曼原虫药物来治疗皮肤和内脏利什曼病。虽然少数被选定的药物和方法可以有效抗各个地理环境中的大多数利什曼病，但是疗效取决于宿主和寄生虫因素（如感染的寄生虫虫种，免疫抑制）。因此，已发表的某个区域（如印度次大陆）或患者亚群（如免疫功能正常的患者）的治疗结果不应外推到另一区域（如东非）或另一患者亚群（如免疫受损患者）。

对于内脏利什曼病，往往专注于并发症的治疗，如血容量不足、营养不良、贫血和伴发病毒感染（如 HIV）、细菌感染（如肺炎）或寄生虫感染（如疟疾）。目前正致力于研究组合疗法，以提高疗效，降低毒性和降低抗利什曼原虫药物耐药性形成的可能性。

遵从医嘱进行正规治疗对于个体患者（以达到治愈）和社区（以避免耐药寄生虫的选择和传播）而言都极为重要。例如，广泛使用低于标准剂量的五价锑化合物是导致此类药物在印度比哈尔邦的疗效下降的主要原因。[78]使用灭特复星（也称为十六烷磷酸胆碱）进行治疗时，患者不依从医嘱的风险特别高，此药可通过门诊取药并长期服用（30 天），因此，需要严格监控（如直接观察治疗）。[79]

药物注意事项

两性霉素 B

  • 如果可以得到，使用不同剂型的两性霉素 B 治疗是根据副作用来排序的，脂质体制剂优于脂类复合物制剂，后者又优于脱氧胆酸盐制剂。

  • 脂质体两性霉素 B 对患者具有良好的耐受性和相对较短的疗程。[80][81][82][83]与药物注射有关的反应（寒战、发热）和其他不良反应（如肾功能不全、低钾血症）的发生频率和严重程度皆低于两性霉素 B 脱氧胆酸盐。[84]证据 B

  • 两性霉素 B 脱氧胆酸盐的给药方式要比脂质体两性霉素 B 复杂。[85]

  • 两性霉素 B 的其他脂类剂型（如两性霉素 B 脂类复合物或胆固醇分散体）对利什曼病治疗的临床经验欠缺，但这些剂型皆具有卓越的疗效和良好的安全性方案。[84][85][86]

妊娠禁忌：

  • 灭特复星具有高度致畸性。对于灭特复星治疗，妇女的妊娠试验必需呈阴性，并且在治疗期间以及治疗结束后的至少 3 个月内，进行有效避孕。

  • 五价锑化合物已在大鼠试验中证实具有胚胎毒性，且具有极高的人类自然流产率 (57％)，因此妊娠期间避免给药。[87][88]

  • 巴龙霉素与妊娠有关的安全性数据欠缺。

药物可获得性：

  • 葡萄糖酸锑钠是一种五价锑化合物，可在英国买到。但是在美国，这些化合物属罕见，仅可根据研究新药的原始记录，从美国疾病预防控制中心 (CDC) 购得。CDC: parasites - leishmaniasis

  • 灭特复星和巴龙霉素被欧洲药品评估局批准为适用于内脏利什曼病治疗的罕见药物。但是，目前在美国尚无法获得这些药物。

所有类型的利什曼病的治疗的时间长度大约需 1 个月。剂量由专科医师确定。

皮肤利什曼病：治疗注意事项

虽然局限性皮肤利什曼病是非致命的，但仍须治疗以加速痊愈，减少影响观瞻部位的瘢痕形成，从而防止社会歧视，并防止寄生虫传播（如黏膜利什曼病）或复发。

持久性的、多样的、大的和/或位于关节或面部的损害通常应给予治疗。

在许多利什曼病流行国家/地区，官方政策是为所有患者提供免费治疗。然而，由于药物价格昂贵，且往往供应有限，特别是所本病最常发生的农村地区，这往往在实践中不可行。

治疗局限性皮肤利什曼病的主要问题包括：

  • 流行国家无法进行有效的寄生虫学试验，导致临床诊断困难重重。

  • 一些治疗方法存在副作用，尽管可逆，但是这些副作用都较为严重。[89][90][91]

  • 寄生虫虫株耐药是由于免疫抑制造成的治疗失败的病例日益增多。[90]

  • 许多患者因痛苦而漫长的治疗方案而未能坚持治疗。

此外，许多临床试验设计和记录不全，导致有潜力获益的治疗方案缺乏证据。迫切需要大样本且组织妥善的研究，以评估当前治疗方法的长期效果。[92][93]

皮肤利什曼病：治疗方法

非妊娠患者

  • 除少数皮肤利什曼病流行国家之外，特定的国家和世界卫生组织指南推荐使用五价锑化合物（如葡萄糖酸锑钠或葡甲胺锑）治疗局限性皮肤利什曼病。[1]值得注意的是，虽然此项治疗方案已在大多数欧洲国家登记备案，但是美国 FDA 尚未批准此项治疗方案，并且在美国，必须根据临床研究新药的原始记录向疾病预防控制中心申请药物。

  • 两性霉素 B 是免疫功能正常患者的二线治疗药物。脱氧胆酸盐剂型常常用来治疗局限性皮肤利什曼病，尤其已患黏膜利什曼病的患者。[1][90]尽管该药物非常有效，但有明显的副作用。[89][91]毒性较小的制剂已经进行过体外和体内试验，并在发展中国家进行过内脏利什曼病临床试验，但是由于成本高昂，其在皮肤利什曼病中的应用仅限于少数用于研究的病例。[94][95] 根据专家意见，两性霉素被推荐为免疫受损的局限性皮肤利什曼病患者的首选治疗药物。两性霉素 B 也可以治疗弥漫性皮肤利什曼病。

  • 喷他脒是另一种二线治疗药物，治疗持续时间短（短于 2 周）且成本低，但是其临床效果尚不明确。[1]然而，成本较高，且副作用往往较为严重。[89][91]喷他脒被推荐用来治疗由苏里南和法属圭亚那境内的圭亚那利什曼原虫引起的局限性皮肤利什曼病。[96][97]

  • 灭特复兴也是一种二线治疗药物，由于疗效较优、系统性毒性有限和易于给药，被一些专家视为治疗杜氏利什曼原虫相关的局限性皮肤利什曼病的首选口服药。[98]患者遵从医嘱进行正规治疗的情况改善可以增加疗效，并减少后遗症。因此，患者的就医次数和住院时间会相应减少。缺点是整个患者疗程所需的费用昂贵。

  • 温热疗法联用局部射频波疗法也被认为是一种二线治疗方案，且已被证实在治疗由巴西利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫、热带利什曼原虫或杜氏利什曼原虫引起的局限性皮肤利什曼病方面均具有疗效，治愈率可达 70-96%。[99][100][101][102]正如对其他局限性皮肤利什曼病的治疗一样，主要优点是患者遵从医嘱进行正规治疗的比率升高、无严重的系统性副作用（治疗的损伤的可能的继发感染除外）和用药日程缩短。[99]缺点是温热疗法的设备费用昂贵。

妊娠患者：

  • 妊娠患者的局限性和弥漫性皮肤利什曼病治疗因人而异。

  • 两性霉素 B 被认为是一线治疗药物。

  • 温热疗法被认为是二线治疗方案。

  • 在圭亚那，感染圭亚那利什曼原虫的患者以喷他脒为首选治疗药物。

  • 弥漫性皮肤和黏膜利什曼病的患者可以给予两性霉素 B 治疗。

黏膜利什曼病

现有的治疗方法会产生严重的副作用（尽管可逆），[89][91]且其治疗黏膜利什曼病的疗效不稳定。[89][90]

非妊娠患者：

  • 五价锑化合物是首选治疗药物。[103][104]

  • 如果首选治疗药物无效，可试用两性霉素 B 治疗。

  • 如果该治疗方案失败，最终可以使用灭特复星。[105]

妊娠患者：

  • 两性霉素 B 是首选治疗药物。

免疫功能正常患者的内脏利什曼病 (VL)

治疗的主要目标是预防死亡和实现长久的临床痊愈。寄生虫学治愈是第二目标，可通过直接检查组织抽出物进行评估。然而，大多数患者都不可能根除寄生虫，有证据表明初始临床治愈数年后疾病仍可复发，并且使用高灵敏度检测方法（如 PCR）时，较大比例的患者中在治疗后仍能持续检测到寄生虫。[53][106]

首选治疗的实施有赖于药物的供应，而发达国家和发展中国家在药物的供应方面存在着巨大差异。

非妊娠患者：

  • 脂质体两性霉素 B 是首选治疗药物，[82][83]但是总剂量因地而异。

  • 五价锑药联用巴龙霉素的疗法是治疗由东非杜氏利什曼原虫引起的内脏利什曼病的备选方案。[107]一项研究表明，17 天疗程的葡萄糖酸锑钠联用巴龙霉素治疗的效果和安全性与 30 天疗程的葡萄糖酸锑钠单药治疗相似。[108]

  • 对于印度黑热病，脂质体两性霉素 B 联用短疗程灭特复星或巴龙霉素治疗，或者灭特复星联用巴龙霉素治疗是备选方案，要根据单独使用两性霉素 B 治疗的效果而定。[109]

  • 也可选用五价锑化合物、灭特复星或巴龙霉素[110]单药治疗方案。

  • 对初始治疗无效或初始治疗后复发的患者应使用其他类别的抗利什曼原虫药物，或联用抗利什曼原虫药物，进行全程治疗。

  • 喷他脒不再被推荐用来治疗内脏利什曼病。治愈需要高剂量，且 4-12% 的病例会出现不可逆的糖尿病。

妊娠患者：

  • 治疗是至关重要的，因为未经治疗的内脏利什曼病对于母亲和胎儿都是致命的。

  • 有限的数据表明，脂质体两性霉素 B 是一种安全有效的治疗选择。[88]如果无法获得脂质体两性霉素，可以使用其他剂型的两性霉素。

  • 巴龙霉素是二线治疗药物。

免疫受损患者的内脏利什曼病

与免疫功能正常的患者相比，不论使用哪种抗利什曼原虫药物，初始治愈率都较低而复发率则较高。[111][112]如果无法治愈，则缓解症状以确保良好生活质量至关重要。预防复发是一个重要目标，有时可通过降低基础免疫抑制程度来实现。例如包括使用高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 治疗 HIV 感染的患者，以增强免疫系统并帮助对抗利什曼病的合并感染。[111][113][114]

非妊娠患者：

  • 尽管缺乏公开发表的数据，但是 2007 年世界卫生组织在亚的斯亚贝巴举办的非正式协商会议推荐脂质体两性霉素 B 作为一线治疗药物。[82]建议免疫功能正常患者给予较高的总剂量。支持美国 FDA 批准的治疗方案的公开数据仅限于 4 个病例分析报告和 2 个开放式研究（总共 35 名患者）。[115][116]如果无法获得脂质体两性霉素，可以使用其他两种剂型的两性霉素 B 中的任何一种。

  • 灭特复星或五价锑化合物可作为二线治疗药物。在埃塞俄比亚的HIV 合并感染患者中，灭特复星的安全性高于葡萄糖酸锑钠，但是疗效低于葡萄糖酸锑钠。[117]葡甲胺锑酸盐已被证明具有与两性霉素 B 脱氧胆酸盐相同的有效性和安全性。与免疫功能正常的患者相比，重度不良反应的发生频率更高，如急性胰腺炎或心脏中毒（五价锑化合物）和肾毒性（两性霉素 B）。[118][119]

  • 第一次临床发作给予抗利什曼原虫药物后，进行二级预防治疗，可以部分预防或推迟复发。尽管尚未就使用何种药物和治疗方案达成共识，但是建议在初始治疗结束后，使用脂质体两性霉素 B 或喷他脒羟乙基磺酸钠进行维持治疗。但凡临床病情稳定，CD4 细胞计数大于 200/mm^3，且持续时间达到 6 个月以上，即可停止维持治疗。

妊娠患者：

  • 治疗是至关重要的，因为未经治疗的内脏利什曼病对于母亲和胎儿都是致命的。

  • 有限的数据表明，脂质体两性霉素 B 是一种安全有效的治疗选择。[88]如果无法获得脂质体两性霉素，可以使用其他剂型的两性霉素。

黑热病后皮肤利什曼病

迄今为止，已开展了若干有关黑热病后皮肤利什曼病治疗的对照研究。在大部分东非裔患者中，轻度至中度的黑热病后皮肤利什曼病可以自愈。重度或无法自我痊愈的黑热病后皮肤利什曼病东非裔患者、印度黑热病后皮肤利什曼病患者和免疫受损患者则需要进行治疗。[6]

非妊娠患者：

  • 两性霉素 B 被用作首选治疗药物，可优先使用常规剂型。

  • 如同脂质体两性霉素 B，在具有对锑已产生了剂耐药性的杜氏利什曼原虫株广泛分布的印度，灭特复星具有良好的耐受性和实用价值，并且与两性霉素 B 相比可能具有更高的疗效。[120][121]

  • 采用五价锑化合物（二线治疗药物）进行长期治疗是最广泛使用的治疗方法，但是因种种原因而难以实行，且耐受性不佳。

妊娠患者：

  • 两性霉素 B 是首选治疗药物。

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