BMJ Best Practice

治疗步骤

尽管婴儿痉挛的首次报道在 150 多年以前，但治疗仍然主要凭借经验。 据报告，超过 30 种药物可用于治疗，但证据基本上仅限于前瞻性或回顾性研究。 随机对照试验的数量相对较少，由于世界各地在药物剂量及剂型方面的差别较大，致使meta分析十分困难。

应将患者转诊至儿科神经病学专科医生处，对婴儿痉挛症进行治疗。有效的治疗应使痉挛发作停止，且使脑电图 (EEG) 中的高峰节律紊乱消退。[33] 然而，发作消失与 EEG 改善之间的时间关联尚未明确界定。 痉挛发作停止后，许多婴儿的 EEG 仍然存在异常，这可能反映了存在基础的病因或向其他发作类型转变。[26]

有种假说：痉挛迅速消退可降低后续癫痫的发生率，但支持这种假说的证据少之又少。 然而，尽早控制痉挛可能会改善发育状况。[26][34][35][36]证据 C

初始治疗

在美国和英国开展的调查表明，激素治疗（例如：促肾上腺皮质激素 [ACTH] 或泼尼松龙）和氨己烯酸是最常用的一线药物。[36] 激素治疗通常是首选初始方案；证据 B 然而，如果在诊断时便知道婴儿患有结节性硬化症，那么通常会使用氨己烯酸来进行初始治疗。证据 B 一项系统评价的结果表明：与氨己烯酸相比，激素治疗（即泼尼松龙或 ACTH）可以使更多的婴儿更快地实现痉挛的消退。[26]证据 B 然而，观察到二者在随访时的后续复发率方面没有特别显著差异；同时，必须注意其中一些被纳入的临床试验排除了有结节性硬化症的患者。对于无法找到痉挛基础病因的婴儿，与氨己烯酸相比，激素治疗能获得更好的发育结局。此外，有新的证据表明，激素治疗联合氨己烯酸的初始治疗可能比其中任一单独治疗的疗效更佳。[40] 要想达到最大疗效，就该尽可能迅速调整所选一线药物的剂量。

激素治疗

激素治疗方法包括 ACTH 和口服泼尼松龙，在过去 60 多年中一直是主要的治疗方法。 在英国，泼尼松龙是推荐的一线治疗药物，而一份美国共识报告中推荐的一线治疗药物为 ACTH。[33] 欧洲、日本和英国使用 ACTH 的合成制剂（例如，替可沙肽/二十四肽促皮质素，替可克肽）；而在美国，天然制剂（例如，促肾上腺皮质激素）是首选。 因此，很难进行meta分析。 确实，一直没有证据基础来定义最佳剂量和治疗时间，不过，一般来说建议大约 2 周的短期疗程，随后逐渐减小剂量。

评估高剂量和低剂量 ACTH 疗效的研究很难进行比较，因为制剂各不相同，使用的剂量计算方法（体重/体表面积）也不同。 然而，目前为止的证据表明，对初始治疗痉挛发作控制，高剂量 ACTH 并不优于低剂量。[14][41]证据 B 既往随机对照试验的结果显示痉挛发作对高剂量 ACTH 治疗的反应率高于低剂量，而此证据与之相反。[36] 一篇系统性综述得出结论：大剂量皮质类固醇与低剂量 ACTH 治疗等效，但不如大剂量 ACTH。[42] 然而，美国神经病学学会指南认为，在对婴儿痉挛进行短期治疗时，低剂量 ACTH 可能和高剂量 ACTH 同样有效。 他们还表示，没有足够的证据来推荐在婴儿痉挛的短期治疗中使用皮质类固醇。[36] 基本还没有研究对 ACTH 剂量相关的长期发育结果进行评估，但目前也没有报告表明高剂量和低剂量 ACTH 在 1 岁时的发育状态方面有显著差异。[26] 虽然还没有结论性的试验证明低剂量和高剂量 ACTH 在婴儿痉挛治疗中的优劣，但考虑到其相对疗效和较低的不良反应发生率，低剂量疗法可能更好。

在英国，口服泼尼松龙常用作一线激素治疗。很少有临床试验对口服泼尼松龙与安慰剂的疗效进行对照评估；一些研究表明，低剂量口服皮质类固醇治疗的反应率与自然病史研究得出的自发缓解率相近。[26] 高剂量口服泼尼松龙（即，40-60 mg/天）可达到 70% 的痉挛控制率，而 ACTH 的痉挛控制率为 76%。然而，低剂量口服泼尼松龙（即，2 mg/kg/天）的疗效明显低于 ACTH，反应率仅为 30.8%，而 ACTH 的反应率为 66.7%。[26]

ACTH 必须通过肌内注射给药，每日一次或隔日一次，因此，考虑到给药方式的方便性和可接受性，高剂量口服泼尼松龙通常是首选。 激素疗法可能有严重不良反应，必须进行监测。 这些不良反应包括：高血压（可能需要治疗）、高血糖（需要定期尿检）、免疫抑制（水痘感染，应检查疫苗接种状况）、食欲增加、体重上升、行为改变、易激惹、胃易激（应考虑肠胃保护药物）和睡眠障碍。 可通过限制治疗疗程使皮质类固醇长期治疗的不良反应降至最低。

氨己烯酸

有人提倡将氨己烯酸作为伴有结节性硬化症的痉挛患儿的一线治疗药物。[13][26][43]证据 B 在这些患者中，氨己烯酸已被证实比氢化可的松更有效。[26] 氨己烯酸用药方便且被认为相对安全。[43] 在美国以外，该药在婴儿痉挛治疗中的应用已超过 15 年。

一项 RCT 比较了高剂量与低剂量氨己烯酸在各种病因的婴儿痉挛的治疗中的疗效，支持在初始治疗中使用高剂量氨己烯酸。[44] 高剂量氨己烯酸在初始反应和证据 A复发率方面具有明显优势。证据 A 与氨己烯酸相关的不良事件发生率低，但作者指出，开展这项研究时，与氨己烯酸相关的视野丧失尚未被认识。

经常观察到的氨己烯酸副作用包括困倦、易激惹、入睡和进食困难、便秘以及张力减低。[45][46][47][48] 获得许可八年后，有报道描述了接受氨己烯酸治疗的成人和儿童患者中出现的伴周边视力损失的无症状型和有症状型视野缺损，并提出可能存在因果联系。在接触氨己烯酸的人群中，不到一半的成人和三分之一的儿童出现视野缺损。[49] 其病理生理学机制尚不清楚。 氨己烯酸相关视野丧失危险升高的潜在相关因素包括：男性、年龄增长、每日平均剂量，累积剂量和治疗持续时间。 也可能存在遗传倾向。[49] 氨己烯酸相关视野丧失可能发生于治疗开始后 6 周之内。 一旦发生，通常认为是不可逆的，在治疗持续时呈渐进式；[49] 然而也有一些报告称，其可在治疗停止后改善或保持病情稳定。[49] 氨己烯酸诱发型视网膜损伤在治疗时间少于 6 个月的患者中发病率比较低，仅为 5.3%。[50] 另一项研究报告，在接受少于 6-9 个月氨己烯酸治疗后，发生临床显著氨己烯酸相关视野缺损的风险更低 (3.2%)。[51]

推荐接受氨己烯酸治疗的患者每 6 个月定期进行视野评估，但对儿童尚无可靠的评估方法。[26][49] 需更多的前瞻性研究来确定氨己烯酸相关视野丧失的自然病程并找出潜在危险因素。

与安慰剂相比，氨己烯酸可促进 35% 的患者实现痉挛发作停止（安慰剂仅 10%），[52] 并且相较于无结节性硬化症的患者，氨己烯酸在结节性硬化症患者中疗效更佳。但对于没有结节性硬化症的儿童，证据表明 ACTH 比氨己烯酸更有效，可改善短期电生理临床疗效。[36] 大剂量氨己烯酸更有可能促进初始治疗痉挛发作停止，并减少 3 年内复发率。[44] 虽然必须考虑氨己烯酸相关视野丧失的危险，West 综合征通常是一种毁灭性的癫痫性脑病，必须对可能的不良反应和及早控制痉挛发作对后续发育的潜在积极影响进行权衡。

曾有报道称接受氨己烯酸治疗的婴儿痉挛症患儿出现了磁共振成像 (MRI) 大脑信号改变。这些变化具有剂量依赖性[53][54] 主要影响基底神经节、丘脑、齿状核和脑干。其临床意义未知，通常在治疗结束时消退。[36] 一项以参与“国际合作婴儿痉挛研究 (ICISS)”的儿童为对象的回顾性报告显示，6.5% 的婴儿痉挛患儿在使用包括氨己烯酸在内的抗惊厥药后出现运动障碍 (MD)。 在被研究的整个婴儿痉挛队列中，1.6% 的患儿在不调整氨己烯酸疗法剂量的情况下，运动障碍可自行缓解。 在占总队列 1.6% 的患者中，MD 发病与氨己烯酸治疗的启动有密切的时间关系，并在治疗停止时消退，这意味着这些患者的 MRI 变化和 MD 发病可能确实是一个可逆的氨己烯酸副作用。 然而，在 3.2% 的病例中，MD 在氨己烯酸治疗停止后仍然持续。 有人推测：在这些患者中，氨己烯酸暴露了基础的运动障碍并降低其阈值；其在治疗停止后的持续存在说明直接的因果关系不太可能。[53]

吡哆醇或磷酸吡哆醛

当前尚没有进行对吡哆醇在婴儿痉挛治疗中的作用进行评估的随机对照试验，[26][36] 但在日本，这是受青睐的一线治疗方式。来自无对照前瞻性研究的证据表明，反应率与自发缓解率预测值相似。[36]

对于难以用一线方法治疗的患者以及病因不明确的患者，应考虑吡哆醇治疗。[55]

吡哆醇(胺) 5‘-磷酸氧化酶 (PNPO) 缺乏症很少被报告为婴儿痉挛症的病因。吡哆醛 5'-磷酸依赖性癫痫由 PNPO 基因的改变或突变引起。这是一种可治疗的疾病，在对一线治疗无反应的婴儿痉挛症中，应考虑磷酸吡哆醛（吡哆醇的活性形式）。[56]

难治性患者或复发

随着初始痉挛发作控制后，首选氨己烯酸治疗的患者中约64%复发，而随机接受激素治疗的患者中约有60%复发。[26]证据 A 最初接受高剂量氨己烯酸治疗的患者复发率可能较低 (11.8%)，复发时间更晚（162 天）；而最初接受低剂量氨己烯酸的患者的复发率和复发时间分别为 25% 和 45 天。[44] 高剂量和低剂量 ACTH 之间并没有表现出这样显著的差异，但患者可能在激素治疗的剂量渐减/戒除期复发。

对于初始治疗无效或随后复发的患者，在治疗方面并没有基于证据的共识。 应考虑优化所选药物的治疗剂量并尝试另一种一线药物。 对氨己烯酸治疗无反应的患者应考虑激素治疗试验，而对激素治疗无效的患者应考虑氨己烯酸。 应考虑每名儿童及其看护者的具体需求和特点。

激素或氨己烯酸治疗后还可选择多种抗癫痫药物。[57] 其中包括：

  • 丙戊酸（在患者有疑似线粒体疾病时慎用）

  • 苯二氮卓类药物

  • 托吡酯

  • 左乙拉西坦。

一项针对 50 名患者的随机对照试验比较了作为一线药物的托吡酯与硝西泮在婴儿痉挛治疗中的作用。[58] 托吡酯组有 12 名婴儿达到了痉挛发作停止(48%)，硝西泮组有 4 名 (16%)。 然而，没有证据表明任何一种抗惊厥药物在难治性患者的治疗中具有优势。

也可尝试生酮饮食。 没有充足的证据建议将替代性抗癫痫药物或生酮饮食作为一线治疗方案。[36]

手术

如果患者有非典型的不对称性痉挛发作，或癫痫发作症状学提示有局灶性病变，同时神经影像学发现病变和脑电图定位的支持，则应考虑进行癫痫手术评估。接受手术评估患者的选择标准包括：

  • 药物难治性的婴儿痉挛

  • 未找到弥漫性脑损伤的影像学证据，也没有找到局灶性脑电图异常的证据

  • 神经影像上有局灶性结构异常（例如 MRI 或 PET）

  • 没有代谢病或退行性疾病的证据。

手术评估最好在专家中心进行，手术评估前先由多专业团队进行全面评估。 应让患者家属充分了解潜在的积极和消极后果，以及术后可能出现的神经功能缺损情况。[33][59]

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