BMJ Best Practice

治疗步骤

几乎所有非酒精性脂肪性肝病的治疗方法都针对疾病的假设的发病机制，主要集中于减少代谢综合征的危险因素。仅有脂肪变性不需要治疗，因为认为它是相对良性的过程。甚至在非酒精性脂肪性肝炎的患者中，也仅有以疾病为主导的预后资料。由于非酒精性脂肪性肝炎在大量患者中有发展为肝硬化的可能，可以考虑对活检发现更晚期疾病的患者进行治疗。有几种治疗方法可以改善肝酶异常、影像学发现和组织学疾病进展。但是，没有数据表明并发症发病率和死亡率的改善。尚需要有效的治疗措施预防疾病相关的并发症发病率和死亡率。

脂肪变性的管理需要个体化并且应该针对相对可以改变的危险因素。

需要有足够规模和疗程以及组织学终点的设计良好的随机对照试验，来评估针对患者临床结局的治疗方法的长期安全性和有效性。[46]

减肥

通过减少卡路里摄入、增加运动量、或结合两者而减肥使得脂肪组织减少，从而引起胰岛素抵抗的减轻和肌肉胰岛素敏感性的改善。改善生活方式，虽然并不总能成功，必须是非酒精性脂肪性肝病患者的一线治疗基础。从1990年至今，至少有20项研究评估在非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎患者中改善生活方式的作用。这些研究多数规模较小，随访期较短，仅有少数应用组织学作为初始诊断和主要终点。研究表明随着体重减轻，肝酶有不同程度的改善，有些患者表现为组织学改善。[47][48]最大规模的研究之一是关于活检证实的非酒精性脂肪性肝病的病态肥胖患者，通过饮食方法减轻了体重。重复肝脏活检表明脂肪变性改善但是纤维化加重。[49]生活方式诱导的减肥吸引力太小，很难维持，且依从性很差。多数研究表明即使仅有适度减肥，转氨酶和脂肪变性也会改善，患者可以从这个事实中受到鼓励。[47]减肥需要循序渐进，通过饮食控制，每周减少体重 0.5 到 1.0 kg（限制碳水化合物和饱和脂肪酸，每天热量赤字为 500 到 1000 千卡）以及规律的有氧运动（每周 3-5 次，每次 30 分钟）。[50]需要提醒患者不要过快减低体重，因为每周体重减少＞1.5 kg 的患者可能发生门脉炎症和纤维化。[51]

数项研究评估了药物减肥。奥利司他是预防胃肠道吸收脂肪的肠溶脂肪酶抑制剂。证据 B

病态肥胖患者（体重指数大于35kg/m^2）应该考虑更为积极的减肥方法，包括使得体重持续下降的减肥手术。绝大多数接受减肥手术的患者将患 NAFLD。[53]与垂直遮断胃成形术和空回肠旁路手术相比，Roux-en-Y 胃旁路手术效果更好。[24]在非酒精性脂肪性肝病患者中，Roux-en-Y 胃旁路手术对脂肪变性和纤维化均有明显改善。一些病例系列分析中，75% 至 100% 患者的非酒精性脂肪性肝炎完全缓解。[54][55]然而，系统评价并没有找到任何有关非酒精性脂肪性肝炎患者中肥胖手术与其他干预措施相比较的随机对照试验。[56]患者需要小心选择和彻底评估肥胖相关并发症和肝硬化。肝硬化患者术前需要肝病学家进行风险分层。术后应当认真随访患者，因为少数患者可能发展为恶化的脂肪性肝炎或轻度纤维化。

胰岛素抵抗和糖尿病的治疗

二甲双胍是常用的治疗2型糖尿病的药物。它通过减少肝糖异生和增加肌肉细胞对外周血糖的摄取而改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症。药物可能通过减肥和改善胰岛素敏感性而发挥作用。至少有 15 项成人或儿童的研究评估了单独应用二甲双胍或联合生活方式改变或联合其他药物治疗脂肪性肝病。二甲双胍安全性较好，但是结果不一。多数研究表明转氨酶水平和脂肪变性的改善，但坏死炎症和纤维化的改善有所不同。一项 2008 年发表的研究对二甲双胍在成人患者中进行了评估，并对肝活检确诊的非酒精性脂肪性肝炎患者进行了检查。二甲双胍可以改善 30% 的患者的丙氨酸氨基转移酶水平和组织学。然而，无对照组进行比较。[57]最近，一项评估二甲双胍在非酒精性脂肪性肝病成人患者中作用的 meta 分析表明，肝功能改善但是组织学没有改善。[58]另一项研究中，针对 9 至 18 岁肝活检确诊的脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎患者，在改善转氨酶水平、脂肪变性及肝组织学方面，二甲双胍似乎并不优于生活方式干预。[59]

噻唑烷二酮是治疗非酒精性脂肪性肝病研究最多的药物种类之一。它们引起肝细胞内脂肪酸氧化增加及合成减少，从而改善肝细胞和骨骼肌的胰岛素敏感性。第一个在非酒精性脂肪性肝炎患者中试验的药物是曲格列酮，这个药最终由于严重异质性肝脏毒性而退出临床使用。[60]

第二代噻唑烷二酮类包括罗格列酮和吡格列酮。已经证明罗格列酮可以改善转氨酶和脂肪变性，但是对于其他组织学指标没有改善。[61]由于一项 meta 分析结果表明接受罗格列酮治疗的患者有心血管死亡率增加的趋势，罗格列酮的应用受到限制。[62]事实上，因心血管疾病风险增加，欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）在欧盟已暂停了含罗格列酮药物的上市许可。[63]

数项研究评估了吡格列酮在非酒精性脂肪性肝炎伴有糖尿病中的应用，包括近期在不伴有糖尿病的患者中的应用。大部分研究显示在生化和组织学上有改善。[64][65]尽管这已经在一项 meta 分析中得到证实，但该研究指出，需要进行更大规模的研究。[66]吡格列酮一般耐受性良好，但是它的应用在某种程度上受限于包括体重增加（2-5kg）、下肢水肿（5%）和长期治疗时停经妇女的骨质疏松在内的不良反应。[67][68] 由于停药后获益似乎会逆转，貌似需要长期治疗。[69]

尽管这些试验纳入了胰岛素抵抗的患者，除在治疗糖尿病患者外，这些药物的应用目前尚不是标准治疗。在非酒精性脂肪性肝炎中，尚未明确一种药物是否比另一种更有效。因此，药物选择仍基于糖尿病的治疗。

降脂药

他汀类药物是西方国家应用最广泛的处方药。他汀类药物在减少心脑血管疾病方面的益处非常明确。他汀类药物安全性良好。但是，一项最常见的不良反应包括无症状的转氨酶水平升高。一项大规模 meta 分析显示，接受他汀类药物的患者转氨酶升高的发生率与安慰剂对照相比无统计学差异。[70]一项近期发表的“事后”分析似乎在一组轻到中度肝功能异常的非酒精性脂肪性肝病患者中肯定了他汀类治疗的安全性（和有效性）。[71]肝硬化患者应用他汀类药物需谨慎，因为有发生横纹肌溶解的理论风险。[72]

已有评估应用他汀类药物治疗非酒精性脂肪性肝病的动物和人体试验。多数已发表的研究显示了肝损伤和炎症标志物的生化改善。在一项肝活检证实的非酒精性脂肪性肝炎合并高脂血症的患者中，在应用10mg阿托伐他汀治疗2年后，大约3/4的患者肝功能有改善。重复肝穿时肝脂肪变性和疾病活动度均有明显改善。尽管有少量患者在纤维化方面有进展，这项研究存在缺乏对照组的局限性。[73]一项联合应用阿托伐他汀 (20 mg) 和维生素 C 和 E 的研究表明，肝脂肪变性几率在治疗 4 年后减少了 71% 。[74]在活检证实的非酒精性脂肪性肝炎患者中，单独应用辛伐他汀在改善肝酶或组织学方面似乎无明显效果。[75]

在有限研究中，已进行评估的用于治疗脂肪性肝病的其他降脂药包括常用于治疗高甘油三酯血症的吉非贝齐（贝特类药物）和目前在某些国家尚未上市的普罗布考（一种有抗氧化作用的降脂药物）。[76][77][78]

这些药物仅用于治疗高脂血症。选择何种药物的指征取决于高脂血症的类型而不是非酒精性脂肪性肝炎的存在。

维生素E和C

观察表明维生素 E 可以减少氧化应激，因此在＞10 项成人或儿童研究中，评估了其在非酒精性脂肪性肝炎患者中单独应用或与各种药物联用的效果，但研究结果不一致。[79]一项评估联合使用维生素 E 和 C 的试验指出，肝纤维化有明显改善，但在坏死炎症活动度方面无差异。[80]然而，一项随机对照试验发现与安慰剂相比，维生素 E 与非酒精性脂肪性肝炎的改善率明显增加有关。[81]维生素E组不良事件没有增加。

熊去氧胆酸

熊去氧胆酸是一种次级胆汁酸，这些次级胆汁酸是肠道细菌的代谢副产物。据信它可通过促进肝脏的胆汁流动和保护肝细胞来降低升高的肝酶水平。它可以改善原发性胆汁性肝硬化患者的生存。也被认为有抗炎特性，已经用于许多其他肝病，包括原发性硬化性胆管炎和药物性肝损害。一项为期2年的应用熊去氧胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎的大型多中心试验结果抑制了其在非酒精性脂肪性肝炎患者中潜在应用的热情。尽管安全并且耐受性好，但在脂肪变性、坏死炎症或纤维化方面的疗效与安慰剂无差异。[82]一项更为深入的随机对照试验发现在 18 个月结束时，与安慰剂相比，高剂量熊去氧胆酸治疗的非酒精性脂肪性肝炎患者中总的组织学没有差异。[83]然而，最近一项随机对照研究发现熊去氧胆酸可缓解脂肪肝患者的疲劳。[84]

存在终末期肝衰竭

经颈静脉肝内门体静脉分流术 (Transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)

  • 经颈静脉肝内门体静脉分流术是一种治疗终末期肝病的特殊并发症的有效方法，在顽固性腹水和不适合内镜下治疗的食道静脉曲张破裂出血的患者中有深入研究；它也常用来治疗肝性胸腔积液和胃底静脉曲张破裂出血。[85]

肝移植

  • 在不久的将来，继发于非酒精性脂肪性肝炎的终末期肝病预计成为肝移植的主要指征。最近研究表明与年龄、性别和终末期肝病模型 (MELD) 匹配的对照组相比，肝移植组 5 年的临床结果类似。NIH Organ Procurement and Transplantation Network: MELD calculator这项单中心研究的结果得到了一项较大规模的肝移植受者科学注册数据库分析的证实。[86]年龄大于 60 岁、体质指数大于 30kg/m^2 并且肝移植前有糖尿病和高血压的非酒精性脂肪性肝炎亚组患者为高风险人群，1 年死亡率为 50%。[7][87]因为非酒精性脂肪性肝炎而移植的患者术后心血管事件的风险可能增加。[88]通常认为体重指数大于40kg/m^2是肝移植的禁忌证。

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