BMJ Best Practice

诊断步骤

GHD 的诊断基于 GH 激发试验、胰岛素样生长因子1 (IGF1) 和 IGF 结合蛋白3 (IGFBP3)、神经放射学以及临床表型的综合判断。GH 激发试验禁用于 1 岁以下儿童。

先天性 GHD一般在婴儿后期或儿童期发病，典型症状为生长速度慢和身材矮小。在患有联合垂体激素缺乏症 (CPHD) 的患者，体征和症状均具有独立激素异常的特点。

任何具有以下表现的儿童均需接受 GHD 检查并转诊至儿科内分泌专科医生：[32][33]

  • 严重身材矮小症（低于人群均值的3 个标准差分值 [SDS]）

  • 2 岁以上儿童身高低于平均值的 2 个 SDS以上，并且在 1 年多的时间内身高增长速度低于平均值1 个 SDS以上，或者年身高 SDS 的降幅超过 0.5

  • 身高 SDS 低于遗传靶身高 1.5 个 SDS 以上

  • 身高增长速度在 1 年内低于平均值 2 个 SDS，或者在 2 年内低于平均值 1.5 个 SDS，虽然未达身材矮小标准。

  • 颅内病变

  • CPHD

  • 提示性围产期/新生儿期病史

  • 头颅放射线照射史

  • 阳性家族史。

必须在专门的中心由儿科内分泌专科医生进行 GHD 和/或其他垂体激素缺乏的评估。垂体激素缺乏的病情会发展，因此需要临床上和检查来定期监控。

先天性 GHD

先天性 GHD 的患者通常主诉儿童期生长迟缓和/或身材矮小。但是，在婴儿期甚至也会出现生长障碍。[34][35]当幼年患有视神经发育不全或其他中线缺陷时，也能作出诊断。

患者具有特征性外貌和体型。先天性生长激素缺乏症患者的典型表型[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 先天性生长激素缺乏症患者的典型表型由 Ameeta Mehta 提供 [Citation ends].头因额部隆起而显得较大、鼻部较小、躯干性肥胖、面部不成熟、面中部发育不全，并且出齿延迟。他们的去脂体重降低，而总体脂量升高。某些患者只有在出现了第二性征但无青春期骤长时才得以诊断（还需除外是否合并促性腺激素缺乏）。

在新生儿期很少诊断单一的先天性 GHD，除非存在明显的危险因素，例如前脑无裂畸形、视中隔发育不全或严重的双侧唇腭裂等中线缺陷。患有先天性 GHD 的患者的出生体重和身长报告均为正常。但是，新生儿期的GHD可能合并 CPHD，伴有饮食不佳、呼吸暂停、复发性败血症和癫痫发作。低血糖可能提示促肾上腺皮质激素 (ACTH) 缺乏，但单一的 GHD也可能出现低血糖。[36]由促甲状腺激素 (TSH) 缺陷造成的甲状腺功能减退将引发体温不稳定和长期不退的新生儿黄疸。虽然 ACTH 不会调控肾素-血管紧张素系统，但是患者可能有低钠血症，但无高钾血症。患者在新生儿期偶尔会出现尿崩症，尤其是有相关性中线缺陷的患者。促性腺激素缺乏症可能出生时有隐睾和小阴茎（或在青春期伴有青春期延迟症状）；但不存在促性腺激素缺乏的单一的 GHD 中，也有可能出现小阴茎。

围产期病史可能会反映其他妊娠期-围产期疾病，例如早产、妊娠期出血、难产、胎儿窘迫或窒息。[5]臀位分娩或其他器械分娩更为常见。[34]但是，难以区分是垂体功能减退症引发这些围产期并发症，还是这些围产期问题本身引发垂体功能减退症。

必须获取详细的家族史。家族性病例占 5%~30%。单一的 GHD 病因可能是 GH-1 或 GH 释放激素受体 (GHRHR) 突变；CPHD 的病因可能是 PROP1、POU1F1、HESX1、LHX3、LHX4、SOX3 或 OTX2 中存在突变。[6][7][8]其他异常（例如视神经发育不全、颈部转动受限或者小脑症状）说明可能患有特定的基因缺陷（例如，LHX3、LHX4 突变）。[37][38]

后天性 GHD

应当获取详细病史，以针对每个生长缓慢和身材矮小的儿童，评估其后天因素导致的 GHD。CNS 肿瘤或放疗所致的后天性 GHD的患者，有时可能只有通过定期的垂体损伤评估随访才得以诊断。

诊断时，大多数患有蝶鞍上肿瘤（例如颅咽管瘤和视神经胶质瘤）的儿童具有与颅内压升高相关的症状，包括头痛、呕吐和视觉障碍，因为蝶鞍区在重要结构（脑室、视觉神经和视交叉）附近。[19][20][21][39]与成人相比，患有颅咽管瘤的儿童头痛、恶心或呕吐以及脑积水的发病率要高得多。[21]大多数患者还有其他内分泌表现，尤其是尿崩症。

如果患有尿崩症，则还应注意是否存在其他肿瘤病变，例如，垂体生殖细胞瘤或者浸润性与炎症性病症（例如朗格罕氏细胞组织细胞增生症和在极少情况下出现的结节病）。

外伤性脑损伤已确认为成人罹患后天 GHD 的病因，但是儿童群体中的数据有限。生长激素细胞位于腺垂体翼部。它们的血供来自门脉血管，并且易受头部损伤后血液供应中断的影响。GHD 是常见于外伤后的缺乏症。[23][24] 激素缺乏症可在外伤后（急性期）的前几日至几周内发现，也可随时间发展（后期效应）。长期未得以诊断是由于在垂体功能减退和神经学后遗症的症状和体征之间有重叠，也可能与后期发展或部分缺乏有关。

患有地中海贫血症的儿童在童年期通常会保持其生长速度，在青春期表现出生长障碍，导致不成比例的身材矮小和躯干缩短。垂体前叶对于铁超负荷敏感，并且促性腺激素细胞似乎特别脆弱。青春期发育不良和生长受损是最突出的内分泌并发症，即使及早开始螯合剂治疗，也有可能发生。据估计，56% 的地中海贫血病患者至少患有一种内分泌病，几乎一半患者患有性腺机能减退症（40% 至 59%），并且 33% 至 36% 的患者表现生长障碍，其中某些患者为 GHD。[25]

垂体结核极为罕见，可能还有该病的其他临床特征可供诊断。当垂体受累时， GHD是最常见的内分泌异常。还应查找是否存在脑膜炎或脑炎的既往史。

应获取所有患者的整个社会生活史，尤其是那些表现有体重增长缓慢和生长障碍的患者。遭到虐待与忽视的儿童可出现身材矮小以及包括食欲亢进、怪异饮食习惯（尤指强迫性进食障碍）、呕吐和多饮在内的特征性行为模式。当紧张的环境因素解除后，原已诊断的 GHD可以逆转。[26]

生长评估

重要的是评估连续性测量的生长曲线图。必须注意的是，根据孩子的实际年龄顺序来绘制身高和体重，在特定于种族的图表上绘制尤佳。应在 2 岁前保持测量婴儿的仰卧位体长，2 岁后，测量其站立位身高。理想情况下，应使用诸如 Harpenden 测距仪等设备进行测量，并在后续测量中使用相同的测量仪器来减少观测者之间存在的错误。

GHD 的身材矮小是身材成比例矮小（躯干和下肢均同样受累），并通常伴有高体重身高比。体重身高比下降或正常表明可能患有继发于 CNS 肿瘤、感染或（因心理剥夺造成）不充分的热量摄入后的慢性病。对 3 岁以下的儿童，还应绘制头围，以检测脑积水。

生长与遗传潜力关系很大。儿童的遗传靶身高计算如下：

  • 女孩 =（母亲身高 (cm) + 父亲身高 (cm)）/2 - 6.5 cm

  • 男孩 =（母亲身高 (cm) + 父亲身高 (cm)）/2 + 6.5 cm。

GHD 中身高通常呈百分位数交叉向下，反映了异常低的生长速度。

初始检查

骨龄

  • 对于实际年龄而言，骨成熟已延迟。通过 X 光平片对此进行评估。对照与年龄和性别相应的发布标准，比较围绕 X 光的代表性骨骺外观。最常用的方法是 Greulich-Pyle 法，该方法检查左腕和左手，而其他方法（例如膝盖检查）可能更有助于检查婴儿。还可使用 Bayley-Pinneau 表，通过骨龄来预测终身高。[40]

甲状腺功能检查 (TFT)

  • 应对所有生长缓慢的儿童测量游离甲状腺素 (FT4) 和 TSH，以排除主要由甲状腺功能减退导致的身材矮小或检测相关的 TSH 缺乏症。

IGF1 和 IGFBP3

  • 低于 -2 SDS 的值（已针对年龄和性别修正）提示 GHD；但是，浓度正常也不能排除 GHD。[41]浓度也有可能在患甲状腺功能减退症、营养不良症和慢性病期间改变。

其他检查

GH 激发试验

  • 可使用各类激发剂刺激 GH-IGF1 轴，例如胰岛素、胰高血糖素、精氨酸和可乐定。虽然一直以来不同的临界值均有采用，但是 GHD 一般定义为 2 次检验结果均＜10 μg/L 。胰岛素耐量试验视为用于评估 GH-IGF1 轴和下丘脑-垂体-肾上腺轴的决定性试验。但是，该试验对于婴儿和幼儿可能极不安全。[42]两个激发试验可改善敏感性。GH 激发试验禁用于 1 岁以下儿童。

  • 在青春期，非GHD的儿童生理性生长激素浓度升高。目前尚未就试验前是否需要对处于围青春期的儿童进行性类固醇预充达成共识。[43]必须在 GH 试验前排除甲状腺功能减退症。

  • 在诊断新生儿 GHD时，生后第一周单次随机获取的 GH 水平＜7 μg/L（＜7 ng/μL），发现其具有 100% 敏感性和 98% 的特异性。[44]

神经成像检查方法

  • 脑部磁共振成像有助于识别前脑和垂体、视交叉以及视神经的先天性异常。[45][46]先天性 GHD 中的垂体前叶和后叶异常情况极为多变。[2]

  • MRI 还将检测后天性异常，例如伸展至下丘脑和第三脑室的实质性/囊性蝶鞍上团块（颅咽管瘤）、视神经胶质瘤、Rathke囊肿和蛛网膜囊肿。当垂体柄变粗时，还会表明诸如朗格罕氏细胞组织细胞增生症等炎症性病变。

  • 脑部 CT 和颅骨 X 光可帮助检测骨异常和颅内钙化（颅咽管瘤）。

垂体完整评估

  • GHD 的确诊需要对垂体进行完整评估，以排除其他垂体前叶和/或后叶激素功能异常。

  • 新生儿：虽然慢性低血糖可能与反调节 GH 和皮质醇反应欠佳有关，但是如果低血糖情况下血清胰岛素低，并伴有血清 GH 低和皮质醇浓度低，则提示可能患有垂体功能减退症。[47]应通过甲状腺功能检查 (TFT)（游离 T4 低和 TSH 低）和 24 小时血浆皮质醇探查结果低来进一步确诊 CPHD。

  • 在年龄稍大的儿童中，促甲状腺激素 (TSH) 低并伴有 FT4 浓度低表明可能患有 TSH 缺乏症。并非总是需要进行常规 TRH 试验。[48][49]如果基础血清催乳素浓度＜217 pmol/L（5 ng/mL），则通常表示患有催乳素缺乏症，并可通过 TRH 反应欠佳来确诊。促性腺激素缺乏症可由对促性腺激素释放激素的反应欠佳（具体取决于年龄）来确诊。当胰岛素耐量试验或促肾上腺皮质激素试验后皮质醇反应欠佳时，可诊断促肾上腺皮质激素缺乏症。在一些患者中，可能有必要进行 24 小时血浆皮质醇取样。[50]采用青春期男性人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 进行的刺激试验也可用于诊断促性腺激素缺乏症。[51]

基于临床评估的专科转诊和其他试验

  • 应将眼部异常的患者转诊至眼科医生，以排除视神经发育不全/视中隔发育不全。

  • 应由一组专科医生继续对患有 CNS 肿瘤的患者进行评估和监控，包括神经科医生、神经外科医生、肿瘤科医生、儿科内分泌专科医生以及放射科医生。

  • 可能还需要按指征转诊至其他专科医生：例如，针对心理剥夺的心理医生和社会服务机构。

遗传研究

  • 遗传学在先天性 GHD 中所扮演的角色仍有待确立，并且它目前仅在研究基础上提供。恰当的突变筛查对于患者评估与治疗而言是一项重要的辅助手段，因为虽然突变罕见于散发性垂体功能减退症的患者，但是恰当的突变筛查可带来对病理生理过程更好的理解。[52][53]但是，对于那些具有基因突变且其中的激素表型已得到确认（例如 PROP1、POU1F1 突变）的患者，突变检测可能导致对其他激素缺乏症的早期诊断。

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