BMJ Best Practice

诊断步骤

识别有中性粒细胞减少性发热风险的患者至关重要，因为在这种情况下，及时使用抗生素对死亡率有重要影响。

病史

病史应记录与中性粒细胞减少性发热风险增加相关的危险因素，包括以下几个方面：

老龄

  • 在许多分析中，年龄>65 岁被认为是导致中性粒细胞减少和粒细胞减少性发热的独立危险因素之一。

  • 关于中性粒细胞减少性发热的发生风险与减低剂量强度的化疗方案的使用率的最大样本文献是在乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤领域。[10][11][12][13][14] 几项大型前瞻性试验已报道，年龄＞65 岁是出现中性粒细胞减少性发热的重要危险因素之一。[15][1]

女性

  • 女性性别与中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性发热的风险增加有关，比值比分别为 2.0 和 1.32。[12][14]

  • 然而，女性性别与中性粒细胞减少性发热导致的并发症的增加不相关。

恶性肿瘤的分型分期

  • 正在接受治疗的血液系统恶性肿瘤患者与正在接受治疗的实体肿瘤或淋巴瘤患者相比，中性粒细胞减少性发热的发生率大约为 5 倍。[2]

  • 肿瘤晚期既是中性粒细胞减少性发热的危险因素也是其相关并发症的危险因素。[7][8][13]

  • 早期疾病或低疾病负荷的中性粒细胞减少性发热的患者可能适合进行门诊治疗。[7][8]

化疗方案和强度

  • 患者接受了何种化疗方案以及何时进行了最后一次化疗，对于中性粒细胞减少性发热的诊断至关重要，同时在开始快速评估以便及时使用抗生素方面也是很重要的。除了化疗史，使用的药物种类和治疗强度均可预测中性粒细胞减少性发热的风险。[5][14]

  • 采取放化疗联合治疗的患者出现中性粒细胞减少性发热的风险升高。[17]

  • 化疗所致潜在免疫抑制的患者具有感染非典型病原体（例如分枝杆菌和病媒传播的疾病）的风险。使用有显著免疫抑制功能药物的患者风险尤其高，例如利妥昔单抗、阿伦单抗 (campath-1H) 或氟达拉滨，能够引起即刻和延迟或长久的中性粒细胞减少。因此，确定患者有无高风险人群接触史、旅行史、宠物接触史和近期输血史对于风险分层非常重要。

中性粒细胞减少或中性粒细胞减少性发热既往发作的病史

  • 有化疗引起的中性粒细胞减少既往史预示着中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性发热的再次发生。[17] 此前接受过抗生素治疗的患者出现真菌感染、艰难梭菌感染和耐药菌感染的风险增加。

包括心脏、肝脏和肾脏疾病的合并器官功能异常

  • 对于已患有心脏、肝脏和/或肾脏疾病的患者，化疗期间出现中性粒细胞减少性发热的风险升高。[5][7][8][14] 可以预期的是，对于实体肿瘤和淋巴瘤的化疗患者来说，≥1 种合并症被认为是中性粒细胞减少性发热的危险因素之一。[15]

东部肿瘤协作组 (ECOG) 全身状态评分

  • ECOG PS 较差的患者在化疗期间发生中性粒细胞减少性发热的风险升高。[12]

  • 一项关于接受治疗的实体肿瘤和淋巴瘤化疗患者的前瞻性试验表明，ECOG PS≥1 与中性粒细胞减少性发热的发生率升高相关。[15] 如果体能状况良好，这可能使得患者的风险分层为低风险水平，可以进行门诊治疗。

药物过敏可能影响到经验性抗生素的选择，并应该作为病史问询的一部分。

临床检查

化疗患者如果出现发热和心动过速应该及时治疗，因为这很可能是即将发生的脓毒症和休克的征兆。发热合并低血压也是休克的征兆，若不按急症治疗会出现高死亡率。

然而，因为中性粒细胞减少性发热不引起足够的炎症反应，所以患者可能除了发热以外没有具体的症状和体征。因此对任何中性粒细胞减少性发热患者的评估都应有全身性体格检查，包括密切观察生命体征、全身皮肤和所有的身体腔道、鼻窦、口腔、外阴部和肛门区域。鼻窦是隐匿性感染的常见部位。肺部（肺炎）是感染的另一个常见部位；然而，可能不存在咳嗽或异常呼吸音，这归因于免疫反应减弱。

对于中性粒细胞减少的患者，沿着胃肠道、尿路和皮肤/软组织的任何部位出现病原体感染的风险增加。尿路感染出现时，患者可能无排尿困难或脓尿。皮肤/软组织感染应通过对全身皮肤（包括皮肤皱襞、躯体腔道、静脉注射部位和既往活检部位或伤口）的仔细检查进行排除。

口腔内皮的炎症和溃疡，以及生殖器部内皮或肛门黏膜的感染、炎症或溃疡可能成为宿主定植菌进入血液的一个通道。怀疑中性粒细胞减少的患者应该避免行直肠检查，因为这有可能导致细菌进入血液。

有静脉留置通路的中性粒细胞减少患者处于导管相关感染的风险中，应仔细检查所有通路和既往通路的部位有无感染迹象。

实验室检查

最基础的实验室评估应该包括全血细胞计数和分类计数、尿素、肌酐、肝功能试验、胸部 X 线检查以及外周和中心静脉置管血培养。当有临床指征时，应该进行尿液、粪培养和/或腰椎穿刺术。

尿素和肌酐

  • 肾功能不全与中性粒细胞减少并发症的风险升高相关。[7][8] 如果肾功能正常，这可能使得患者的风险分层为低风险水平，适合进行门诊治疗。

  • 在化疗毒性和药物性发热的情况下，肾功能不全也可能发生。

肝功能检查 (LFT)

  • 这些可能预示着一个潜在的症状性或无症状性的肝胆系统感染。

  • 白蛋白水平低和肝功能异常是中性粒细胞减少性发热相关并发症症的一个独立危险因素。[7][8] 一项包括 240 名非霍奇金淋巴瘤患者的前瞻性试验发现低基线白蛋白水平 (<35 g/L [3.5 g/dL]) 是第一周期化疗后出现中性粒细胞减少性发热的危险因素之一。[1]

  • 如果肝功能试验正常，这可能使得患者的危险分层为低危水平，适合进行门诊治疗。

  • 在化疗毒性、药物性发热或进展期疾病和肿瘤性发热的情况下，转氨酶升高也可能出现。

外周和中心静脉置管血培养

  • 从外周通道和中心通道抽血同时进行血培养；在中心置管对比外周血培养阳性时间相差超过 120 分钟时，提示置管通道感染。

  • 一旦评估完成，应及时给予经验性抗生素。

  • 中性粒细胞减少性发热的许多患者患有无定位来源的菌血症，因此内科医生只有进行血培养才能帮助调整治疗。尽管只有 33% 的概率能查出病原体，但可根据患者情况调整抗生素的治疗方案，以期达到最佳治疗效果。

  • 如果是置管感染，则应移除中心置管（表皮葡萄球菌感染除外，因为这种情况下可以通过中心置管治疗）。[35][36]

尿和粪培养

  • 在中性粒细胞减少性发热的患者中，尿路感染很常见。在无排尿困难时，尽管已有感染，患者也常常没有脓尿（89%的几率）也无脓尿，所以仅尿培养适用。[37]

  • 由艰难梭菌和其他病原体引起的感染性结肠炎是中性粒细胞减少性发热患者的常见胃肠道感染，由粪便培养确诊感染性结肠炎后，可以帮助调整抗生素治疗方案。

腰椎穿刺术

  • 中性粒细胞减少性发热的患者若出现中枢神经系统感染导致的征兆或体征时，应行腰椎穿刺术：如头痛、颈强直、畏光、精神状态改变或嗜睡。

真菌、病毒和抗酸杆菌培养

  • 对于经验性抗生素治疗 3-5 天后仍未退热的患者，应进行真菌培养和血清学检测（β-葡聚糖和半乳甘露聚糖），因为中性粒细胞减少和抗生素暴露都是真菌血症的独立危险因素之一。有真菌感染既往史的患者也应进行真菌培养。

  • 若有真菌血症，应移除中心静脉导管，[35] 同时应进行视网膜检查以评估是否存在真菌性视网膜炎。

  • 若基于患者的病史和可能的暴露史，在初诊时怀疑病毒和/或分枝杆菌感染，则应进行病毒培养和抗酸杆菌培养。

影像学检查

许多中性粒细胞减少性发热的患者患有肺炎，但不出现咳嗽或气促；胸部 X 线片能发现潜在的感染。然而即使有感染性肺炎，胸部 X 线片也可能为阴性结果。[38]

如果有提示腹腔内脓肿或胆道病变相关的症状或体征时，应进行胸部、腹部和盆腔 CT 扫描。对于经验性抗生素治疗 3-5 天后仍未退热的患者，也应进行 CT 扫描，因为这可能是隐源性感染的征兆，例如脓肿。

超声心动图

所有已证实有真菌血症或葡萄球菌或肠球菌所致菌血症的患者均应行超声心动图检查；且对于进行经验性抗生素治疗 3 至 5 天后依旧未退热的患者，也应考虑行超声心动图检查，因这可能是隐源性感染的征兆，例如心内膜炎。

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