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治疗步骤

中性粒细胞减少性发热是肿瘤治疗中最常见的致死性并发症。中性粒细胞减少性发热占实体肿瘤化疗患者死亡原因的 50%。它也占急性白血病化疗患者死亡原因的 70%-75%。若不在最初的 48 小时内进行治疗，死亡率接近 50%。[3] 因此，这是肿瘤科急症，且自 1971 年起，在缺乏明确感染证据的情况下，给予经验性抗生素治疗已经是治疗标准。[4] 抗生素的及时给予已经使得反应率升至 60%~70%，并将死亡率降至 10%。[4]

而致病微生物的确定比例极低，但是根据潜在的恶性肿瘤、化疗的类型、中性粒细胞减少的严重程度和持续时间以及患者治疗所在医院的主要病原体，可以推测可能的病原体。由于在不同医院不同时间下感染模式不断变化，大部分医院已经制定了关于中性粒细胞减少性发热的经验性抗微生物治疗的最新指南。

住院与门诊治疗的比较

患者可以通过 Talcott 系统或多国癌症支持诊疗协会 (MASCC) 评分进行风险分层。[7][8] 与低风险组相比（定义为感染性并发症的风险＜5%），Talcott 系统将显著的更高风险分为 3 个亚组：住院患者（第 1 组）、有共病的门诊患者（第 2 组）和有无法控制的癌症患者（第 3 组）。在一项前瞻性队列研究中，该系统已被验证有效，阳性预测值达到 93%，尽管有 59% 的概率会错分患者。[41] MASCC 评分是基于年龄、疾病负荷、生命体征、潜在的 COPD、既往真菌感染史、水合状态和门诊状况的风险指数评分。评分≥21 分对应低危。该评分的阳性预测值达 98%，而错分患者的概率仅约 30%。[42] MASCC 评分是文献中应用更广泛的评分系统，比起 Talcott 系统，它有着更好的阳性预测值和更低的错误率。

来自 MD Anderson 肿瘤中心的数据表明，中性粒细胞减少性发热的低风险患者可以安全地采取门诊口服抗生素治疗。[39] 从 1998 年起，MD Anderson 肿瘤中心已经定义了低风险患者（实体肿瘤、预期中性粒细胞减少状态＜7天、生命体征平稳、治疗依从性好、无器官功能异常、耐受口服药物和液体、居住地至诊所 30 分钟以内、有 24 小时看护护理、电话和便利交通），并用口服环丙沙星和阿莫西林/克拉维酸盐治疗上述患者。在 257 例患者中，MD Anderson 癌症中心能将 80% 的患者定义为低风险，且其中 97% 的低风险患者在门诊成功治疗。[39] 一项 meta 分析发现中性粒细胞减少性发热的门诊治疗是住院管理的安全且有效的替代选择，且在治疗失败率和死亡率上无差异。[43] 另一项纳入 10 项试验的综述支持对中性粒细胞减少性发热低风险患者进行门诊治疗；然而，确实发现中性粒细胞绝对计数＜100个/mm^3 是门诊治疗失败的可能预测指标。[44]

经验性抗生素治疗：中-高风险患者

因为只有接近 1/3 的概率能查明病原体，因此抗生素的选择应尽可能地覆盖最有可能的病原体。宿主内源性定植菌是致病菌的主要来源。在广谱 β-内酰胺类抗生素问世前，革兰氏阴性杆菌是最主要的致病菌，但它们现在已被革兰氏阳性球菌超过 (76% vs 15%)。在有风险的患者中（如，长期的重度中性粒细胞减少；皮质类固醇使用史；老龄；强化化疗后；中心静脉置管；较晚期疾病；有组织损伤证据），厌氧菌占＜5%，真菌占 2%-10%。[9]

有证据证明，及时按经验联合抗假单胞菌抗生素治疗能使中性粒细胞减少的患者在出现发热时有显著的临床获益，包括提高反应率和生存率。[4]证据 B 后续研究支持该观点。[45] 随着革兰阳性菌感染发病率的增加和革兰阴性菌感染发病率的减少，以及氨基糖苷类药物的毒性，单药抗生素治疗方案正在研究中。与联合用药相比，未观察到单药治疗方案在临床有效性和生存率上的差异。[46] [ Cochrane Clinical Answers logo ]后续的随机临床试验和 meta 分析进一步支持了单药治疗作为中性粒细胞减少性发热的经验性治疗方案，除非证实为革兰氏阴性杆菌。在革兰氏阴性杆菌的感染中，更倾向于使用包含抗假单胞菌抗生素的联合方案。[47]

单独使用头孢吡肟、亚胺培南/西司他丁或美罗培南是可接受的选择。还可考虑使用包括氨基糖苷类抗生素的联合方案，若培养没有假单胞菌感染的证据，应尽早停用氨基糖苷类药物。在一项 meta 分析中，与含氨基糖苷类抗生素的联合方案相比，单药方案提高了生存率，并减少了不良事件和真菌双重感染。[48]

一项 meta 分析发现，与其他 β-内酰胺类药物相比，头孢吡肟会增加全因死亡率。[47]证据 B 然而，美国食品药品监督管理局 (FDA) 随后的一项 Meta 分析发现死亡率并未增加。[49] 头孢吡肟仍是一种可接受的经验性治疗选择。

在所有抗假单胞菌 β-内酰胺类抗生素中，哌拉西林/他唑巴坦与死亡率最低相关，并且随机临床试验显示，该药不劣效于头孢吡肟。[50][51][52]在耐药性不普遍的情况下，建议将其作为单一疗法使用，具体取决于当地机构细菌的易感性。[53]对于有迁延性中性粒细胞减少的高危患者，可能首选哌拉西林/他唑巴坦和氨基糖苷类药物联合治疗。[54] 一项在有高风险血液系统恶性肿瘤的中性粒细胞减少性发热患者中单独使用哌拉西林/他唑巴坦或哌拉西林/他唑巴坦联合替加环素的随机研究表明，该联合方案是安全的，且耐受性良好以及在不更换抗生素情况下退热更有效，尽管在死亡率方面无显著差异。[55]

如果一名患者在单药治疗中需要反复使用某单一抗生素，有增加耐药的风险，从而导致后续治疗失败。对于每一次感染，都应该注意可能的或培养出的微生物的抗生素敏感性。

中到高风险：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或草绿色链球菌感染的高风险患者

针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 和/或草绿色链球菌发生率较高的机构，其经验性治疗应为万古霉素。来自一项多国研究的数据支持使用万古霉素治疗草绿色链球菌感染患者，在该研究中，是否接受经验性万古霉素治疗对于并发症发生率和死亡率来说，除草绿色链球菌菌血症患者外，其余患者均无明显差异。[56] 利奈唑胺可以作为不耐受万古霉素患者的替代选择。[57]

美国传染病学会 (Infectious Disease Society of America, IDSA) 指南认为中心静脉导管的存在并不预示着需要经验性予以万古霉素，除非确定导管感染，否则不需要拔除中心静脉导管。[58]

针对 MRSA 和草绿色链球菌感染高风险的患者做出的推荐也适合中等或高风险患者。对于有 MRSA 或草绿色链球菌感染风险的患者来说，不应该认为其属于低风险人群或适用于门诊口服抗生素治疗。

经验性抗生素治疗：低风险患者

对于低风险患者（实体肿瘤、预期中性粒细胞减少状态＜7 天、生命体征平稳、治疗依从性好、无器官功能障碍、可耐受口服药物和输液治疗、居住地至诊所 30 分钟以内、有 24 小时看护护理、电话和交通便利），MD Anderson 肿瘤中心 (MD Anderson Cancer Center) 所持有的相关经验支持门诊口服环丙沙星和阿莫西林/克拉维酸治疗方案的试验。[39]

治疗持续时间

一旦开始使用抗生素，至临床反应的中位时间是 5-7 天，而且在最初的 3-5 天期间，即使仍持续发热，也不需要经验性地改变抗生素。[59]

在有感染记录的患者中，治疗的持续时间取决于特定的病原体和感染部位。抗生素应至少在中性粒细胞减少症期间持续使用（即，直到中性粒细胞绝对计数 ≥500 个细胞/μL），如果临床需要，应持续更长时间（对于大多数感染病例，治疗 10 至 14 天通常时足够的）。[58]

对于血培养阴性但无法确定感染源的患者，应继续使用抗生素，直至患者无症状且无发热 48 小时、中性粒细胞绝对计数 ≥500 个细胞/μL 且继续增加。[58][54][53] 在血培养阴性且中性粒细胞绝对计数 ≤500 个细胞/μL 的患者中，如果患者已经无发热 5 至 7 天且无并发症，则可以停止抗生素治疗；该建议的特殊情况是有白血病的高风险患者，其抗生素治疗通常持续长达 10 天或直至中性粒细胞绝对计数 ≥500 个细胞/μL。[54] 或者，对于仍然有中性粒细胞减少的患者，可以继续使用抗生素，直到完成适当的疗程并且所有体征和症状都已缓解；然后患者可以恢复口服氟喹诺酮进行预防治疗，直至骨髓恢复。[58]

对于中性粒细胞恢复但发热持续的患者，应接受专科医生的进一步评估。[54]

治疗无效：改变治疗方案

抗生素无效被定义为治疗最初 3-5 天后仍持续发热。应该及时评估有无隐匿性真菌感染或细菌感染伴隐匿病灶或耐药病原体。若评估未发现异常，最初的抗生素应继续使用，同时合并万古霉素和/或抗真菌药物。一项前瞻性随机临床试验比较了治疗持续性粒细胞减少性发热的经验性抗真菌治疗策略以及根据阳性血清半乳甘露聚糖检测和提示侵袭性曲霉菌肺炎的胸部 CT 检查结果提前予以抗真菌药物的治疗策略，发现后者可以减少经验性抗真菌药物的使用，也不会导致死亡率升高。[60] 这些发现表明对于有临床或血清学真菌感染证据的患者可能应使用抗真菌药物。若患者在启用了万古霉素或抗真菌药物 72 小时内未退热，那么这些抗生素应该停用。若进一步评估可识别一种特定的病原体，则经验性抗生素方案应调整为具有针对性的个体化治疗。然而，若临床医生怀疑为多重感染，那么继续经验性抗生素方案并联合新查明病原体的针对性用药是合理的。

在抗生素治疗无效的患者中，应持续使用抗生素至中性粒细胞减少状态解除，之后应进行密切观察。

抗真菌药物包括米卡芬净、氟康唑、伏立康唑或两性霉素-B，均应静脉使用。抗真菌药的选择一般取决于以下因素：患者或机构的耐药谱、有曲霉菌感染的危险因素（即，给予伏立康唑或两性霉素 B）以及疾病的严重程度（如果患者病情较为危重，则采取治疗强度更高的伏立康唑或两性霉素 B）。若存在真菌血症，中心静脉导管应被拔除。[35]

尽管没有关于哪些患者应在最初的抗生素之外添加抗真菌药物的指南，但所有的患者均应考虑抗真菌药物。但自 20 世纪 80 年代以来的数据显示，7 天抗生素治疗后仍发热的患者中，接近 1/3 有系统性真菌感染。[61][62] 然而，一项随机、对照临床试验评估了在使用广谱抗生素后中性粒细胞减少性发热仍持续存在时，经验性使用抗真菌药与预先使用抗真菌药的比较。前者定义为对于中性粒细胞减少性发热持续存在且有真菌感染的临床、影像学或半乳甘露聚糖试验的证据患者的治疗。[63] 尽管后者导致了更具侵袭性的真菌感染，但在死亡率方面并未呈现出劣势，并显著减少了抗真菌药物的花费。

若在加入抗真菌药后患者情况仍持续恶化，应考虑扩大或调整覆盖革兰氏阴性菌的药物（包括能够同时覆盖假单胞菌的药物）。还应考虑对厌氧菌的覆盖（如甲硝唑或克林霉素）和革兰氏阳性菌的覆盖（如，若患者已使用万古霉素，可使用利奈唑胺或达托霉素）。并应咨询传染病专科医师。

病毒和分枝杆菌感染

在经验性抗生素治疗 3-5 天还未退热或有可疑的病毒综合征的存在时，阳性的病毒培养结果应该及时予以最适合的抗病毒药，如果可行的话应考虑患者病毒耐药情况。初始用药可选择阿昔洛韦或更昔洛韦。如果病毒感染持续存在，针对可能的耐药微生物可选择膦甲酸。

若经验性抗生素治疗 3 至 5 天后仍未退热或怀疑有分枝杆菌感染的存在，抗酸杆菌培养结果阳性时应及时治疗。必须确定是结核杆菌 (MTB) 感染还是鸟分枝杆菌复合群 (MAC) 感染。如果是 MTB，治疗应包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。如果是 MAC，治疗应包括克拉霉素或阿奇霉素和乙胺丁醇、利福布汀、环丙沙星或阿米卡星。

集落刺激因子 (CSFs)

对于中性粒细胞减少性发热的患者来说，集落刺激因子的使用还具有争议。目前已经进行的若干随机研究中没有一个证实使用集落刺激因子在抗生素治疗时长和住院时长方面使患者受益，也没有一个能证实死亡率的下降。[47] 同样地，对于中性粒细胞减少性发热的患者，使用经验性粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 并不被许多专业学会推荐，包括美国临床肿瘤学会 (ASCO)，但是对肺炎、低血压或真菌血症的高风险患者，它们的应用可能是合理的。[18] 一项随机临床试验专门设计以研究在被认为是中性粒细胞减少性发热高风险的实体肿瘤患者中经验性使用 G-CSF 的益处，高风险患者包括中性粒细胞绝对计数＜100 个/μL、距上次化疗间隔短（＜10 天）、脓毒症或临床上证实的感染、重度病情、ECOG PS为 3 或 4 或者之前住院状态。[64] 该研究证实了其在中性粒细胞减少、抗生素治疗的持续时间和住院的持续时间上有改善，但在退热的时间或总体死亡率上并无差异。一项评价比较中性粒细胞减少性发热抗生素单药治疗与抗生素和 CSF 联合治疗的随机临床试验结果的 meta 分析也发现，这两种治疗就总生存期而言没有区别，尽管加入 CSF 确实缩短了中性粒细胞恢复所需的时间以及住院天数和抗生素使用时间。[65]

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