BMJ Best Practice

治疗步骤

直到 20 世纪 80 年代，RA 的一般治疗仍以关节侵蚀表现为依据，直到 X 线上观察到关节侵蚀，才开始改善病情的抗风湿药 (DMARD) 治疗。然而，20 世纪 80 年代中期以及 90 年代初期的研究显示，RA 与死亡率和并发症发病率增加相关，且治疗延误会导致上述二者的显著增加。[28] 当前的治疗趋势可概括为早期并积极治疗。

患者可根据疾病早期或晚期、低或高疾病活动度、伴良好或不良预后因素（应用疾病活动度评分和实验室指标）进行分组。大多数风湿病学家认为开始出现症状的第一年内为早期 RA 患者。然而，也有人将症状出现的 2 年或 3 年内称为早期疾病。由于早期治疗可以改善结局，因此判断病程至关重要。存在不良预后因素应提示临床医生需要更为积极的治疗。

改善病情的抗风湿药 (DMARD)

在临床实践中，轻至中症患者初始治疗常用 DMARD 单药治疗。甲氨蝶呤是最常用的一线 DMARD。另一种常用的一线 DMARD 是来氟米特。羟氯喹被认为比其他 DMARD 疗效更弱。有数据表明，甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和羟氯喹的 DMARD 三联初始治疗的疗效可能比甲氨蝶呤单药初始治疗的疗效更佳，[29] 但是在对使用甲氨蝶呤单药治疗作为开始 RA 治疗的首选药物的现行临床实践做出任何改变之前，需要进行进一步研究。

若患者存在重度疾病（例如胸膜炎、心包炎、炎症性眼病）并伴有不良预后因素（例如 RF 阳性和/或抗-CCP 抗体阳性、就诊时有骨侵蚀的影像学证据等），可能需要制订更为积极的初始治疗方案，甲氨蝶呤加用生物制剂例如 TNF-α 抑制剂或阿巴西普。[30] 可先试用甲氨蝶呤单药治疗，必要时加用生物制剂。[31][32] 罕见情况下，生物制剂可用于初始单药治疗，然而每个患者在开始用药时必须仔细权衡利弊。

患者通常在 3 个月或更短时间内利用诊断时采用的评分系统进行重新评估。这样可客观记录改善（或未改善）的情况并确定下一步的治疗计划。经过 3 个月的初始 DMARD 治疗后，根据任一疾病活动度综合评估方式评定患者病情均未达到低疾病活动度，则患者可能对三联治疗有反应，但目前尚无标志物提示哪些患者属于这个群体。

证据表明，对于初始治疗无效的患者，在甲氨蝶呤的基础上加用生物制剂是一种有效的治疗选择。[33][34] 然而，有些患者对传统 DMARD 联合治疗反应良好，因此，应基于个体情况来决定首选使用哪种联合治疗方案。[33][35][36] 在 TEAR 头对头研究中，比较了 DMARD 三联与甲氨蝶呤联合依那西普治疗早期侵袭性 RA 和对甲氨蝶呤反应不良的 RA 的疗效。[35] 该研究发现，不管是直接进行联合治疗还是甲氨蝶呤单药治疗 24 周时升阶梯至联合治疗的患者，甲氨蝶呤联合依那西普与 DMARD 三联治疗的临床反应无显著差异。然而，接受生物制剂联合治疗的患者影像学结局更好。

如果更传统的 DMARD 联合治疗未能充分控制病情，那么可尝试与一种生物制剂 [TNF-α 抑制剂、阿巴西普 (abatacept)、托珠单抗 (tocilizumab)] 或托法替尼 (tofacitinib) 的联合治疗。[30][37][38][39][40] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 在高疾病活动度的患者中，甲氨蝶呤联合 TNF-α 抑制剂治疗比单用甲氨蝶呤或单用 TNF-α 抑制剂治疗疗效更佳。[30][41][42][43] 对初始 TNF-α 抑制剂反应不良的患者是否应尝试另一种 TNF-α 抑制剂尚无定论。[44]

生物制剂依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、阿巴西普、托珠单抗和利妥昔单抗作为 RA 的一线治疗药物具有相似的疗效数据。[45]

用于 RA 治疗的 TNF-α 抑制剂包括依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗。[46] 在安慰剂对照试验中，上述 TNF-α 抑制剂均被证实有效。[47] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ]依那西普是一种能与 TNF-α 结合的可溶性 TNF 受体融合蛋白；英夫利昔单抗、阿达木单抗和戈利木单抗是 TNF-α 的单克隆抗体。阿达木单抗和戈利木单抗为完全人源化抗体，而英夫利昔单抗为嵌合抗体。赛妥珠单抗是一种与 TNF-α 结合的重组人源化抗体 Fab 片段。TNF-α 抑制剂已被证实可增加结核和其他机会性感染风险、可能会增加淋巴瘤风险，罕见情况下可能引起脱髓鞘疾病。一项评估 RA 患者使用 TNF-α 抑制剂的临床试验 meta 分析显示，与安慰剂或传统 DMARD 相比，使用阿达木单抗、赛妥珠单抗和英夫利昔单抗可导致严重感染和治疗中断的风险增加。[48] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ]但是，没有明确数据表明 TNF-α 抑制剂是否会使恶性肿瘤的风险增加。与此相反，另一项 meta 分析研究显示，对于先前未接受 DMARD 和/或甲氨蝶呤治疗的早期 RA 患者，严重感染和恶性疾病的风险并未增加。[49][50] 在确定病情控制后，可通过使用个体化剂量减少/撤药策略来最大程度减少与 TNF-α 抑制剂相关的潜在不良反应。

阿巴西普是一种 T 细胞调节剂，与 TNF-α 抑制剂有相似的安全性和疗效，也可用于甲氨蝶呤疗效不佳的患者。[51][52] 在两种生物制剂的首次头对头比较研究中，对于初次使用生物制剂且甲氨蝶呤疗效不佳的活动性 RA 患者，在甲氨蝶呤基础上（常见于临床实践），皮下给予阿巴西普或阿达木单抗具有相似的疗效、安全性和起效时间。[52] 在早期 RA 患者中，使用阿巴西普联合甲氨蝶呤也可能有效。一项试验显示，在早期 RA 患者中，与甲氨蝶呤单药治疗相比，阿巴西普加甲氨蝶呤联合治疗可提供更有效的疾病控制。[53] 越来越多的证据也证实，减少阿巴西普剂量或完全撤用药物之后患者实现了持续缓解。[53][54]

托法替尼是一种新型口服 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂和免疫调节剂，在某些国家中批准用于甲氨蝶呤疗效不佳的 RA 患者。[38][40] 越来越多的证据也支持其作为单药治疗 RA。[39][55]

利妥昔单抗（一种 B 细胞调节剂）和托珠单抗（第一个白介素 6 抑制剂 [IL-6]）也被批准用于 RA 治疗。对于对不同 DMARD 的联合治疗或一种 DMARD 与一种 TNF-α 抑制剂、阿巴西普或托法替尼的联合治疗无改善的患者，可考虑使用一种 DMARD 与利妥昔单抗或托珠单抗的联合治疗。[56][57][58][59][60] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 有数据表明，对于某些甲氨蝶呤反应不佳的患者，转换为托珠单抗单药治疗可能与托珠单抗联合甲氨蝶呤治疗疗效相当。[61] 然而，关于甲氨蝶呤初治的 RA 患者需要更多的长期数据和研究来证实这些发现。

对 RA 患者依据疾病活动度指导生物制剂减量/撤用的效果不劣于存在严重发作的患者不减量的策略。[62][63][64][65]

美国风湿病学会 (ACR) 2015 年更新的指南继续推荐将监测疾病活动度作为 RA 管理必不可少的一部分，并建议对于甲氨蝶呤疗效不佳的患者，使用 TNF-α抑制剂、阿巴西普和利妥昔单抗作为一线生物制剂。[66]

开始 DMARD 治疗或生物制剂治疗前，需要检查乙型肝炎及丙型肝炎、纯化蛋白衍生物 (PPD)、全血细胞计数和肝功能检查。

皮质类固醇

皮质类固醇通常与一种一线 DMARD 联用，尤其是对于早期 RA 患者和出现疾病发作的患者。[67] 除了比甲氨蝶呤及多数 DMARD 起效快之外，皮质类固醇还具有改善病情的作用，因此有助于疾病的整体控制。[22][68][69][70][71][72][73] 如果每日服用皮质类固醇，则推荐补充钙和维生素 D，并推荐每年进行 1-2 次骨密度评估。常用的治疗方案为每日口服低剂量泼尼松龙，每日剂量很少需要＞10 mg。然而，有证据显示，与甲氨蝶呤联合用于具有预后不良标志物的早期 RA 患者时，高或中剂量泼尼松龙并逐渐减少至低剂量可有效诱导疾病缓解。[74] 高剂量皮质类固醇可用于有严重关节外受累（例如血管炎或眼部受累）的患者。一项随机、安慰剂对照研究表明，低剂量口服泼尼松龙的缓释剂型作为 DMARD 辅助用药可快速改善 RA 症状和体征，因此，该种药物（如果可用）对 RA 治疗可能有一定作用。[75]

除 DMARD 治疗之外，根据需要也可肌内注射皮质类固醇，尤其对在等待 DMARD 起作用之前但又期望快速缓解的早期 RA 患者适用。

关节腔内注射皮质类固醇联合非甾体抗炎药 (NSAIDs) 用于急性发作时控制单一关节炎症。

妊娠患者

妊娠期间 RA 症状常减轻。[76] 由于计划妊娠或者处于妊娠期的患者多数药不能使用，因此这是有益的。尽管柳氮磺胺吡啶或羟氯喹也可在计划妊娠或妊娠期患者中使用，但皮质类固醇被认为是最安全的选择。

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