BMJ Best Practice

治疗步骤

主要治疗目的是预防残疾和改善生活质量。治疗一般分为 3 类：急性加重/复发期的治疗、疾病改善疗法和对症治疗。疾病改善疗法应当由神经科医师进行。非药物干预，如认知训练和心理干预，也可能给 MS 患者带来好处，特别是提高患者的生活质量。[28]但是，许多非药物干预的证据均无明确结论。[29]

已提出将旧石器时代饮食、无麸质饮食、Swank 饮食、Wahls 饮食或地中海饮食等多种膳食方案用于多发性硬化症 (MS) 患者。目前没有能提供充足证据的高质量研究，因而无法推荐哪种方案更佳。这是正在进行的研究关注的一个主要领域。

急性复发期治疗

急性加重和/或复发治疗的第 1 步是确定没有并发疾病或感染。MS 患者通常在 UTI （可能是无症状的）、鼻窦炎、病毒感染、蜂窝织炎和其他皮肤感染或任何原因导致的发热期间出现病情加重。应当适当治疗潜在感染。

如果复发影响了功能（如视力下降或复视、行走困难、因协调或力弱问题而影响手的使用），且没有感染或控制不佳的糖尿病或高血压禁忌证，则可使用大剂量甲基泼尼松龙进行治疗，口服并逐渐降低剂量。[30][31]这种治疗对残疾是否有任何长期影响尚不清楚，但通常可观察到症状改善。证据 B静脉给药是标准的给药途径；然而如果无法静脉给药，可考虑高剂量口服给药，疗效并不劣于静脉给药。[32]口服治疗方案有多种；因此，在选择口服治疗方案时应当咨询专科医生。

在视神经脊髓炎（Devic 综合征）病例中，仍然首选静脉给予大剂量皮质类固醇，但需要 4 至 6 周的更长口服时间（逐渐降低剂量）以防止反弹。血浆置换[33]或血浆置换加静脉使用皮质类固醇[34]可能有益于患有严重或快速进展性残疾的患者。

疾病改善疗法——临床孤立综合征 (CIS)

有证据支持 CIS 免疫调节治疗可降低临床确诊 MS 的进展风险。[35]建议首次临床发作且 MRI 特征符合 MS 的患者接受疾病改善疗法，其药物包括：格拉默、干扰素β-1b 和干扰素β-1a。

疾病改善疗法——复发缓解型 MS (RRMS)

所有复发缓解型 MS (RRMS) 患者应当考虑疾病改善疗法，虽然某些患者可能有良性病程或处于疾病改善疗法的优势较不明确的年龄组（通常为＞55 岁年龄组）。尽管针对 RRMS 选择使用疾病改善疗法并无严格指南，但β干扰素制剂、格拉默、富马酸二甲酯和特立氟胺通常仍被认为是“一线”药物。[36][37] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 在一些国家/地区，芬戈莫德也可用作一线药物。然而，芬戈莫德、那他珠单抗、阿仑珠单抗和达利珠单抗更常用于疾病侵袭性更强和/或对其他药物不耐受或无反应的患者。[36][37][38]奥瑞珠单抗 (Ocrelizumab) 是一种类似于利妥昔单抗的人源化抗 CD20 单克隆抗体，在美国已被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗复发性 MS。[39][40]

β干扰素制剂通过肝脏代谢且需要定期监测全血细胞计数 (FBC) 和肝功能。证据 B另一种制剂是格拉默，其不会产生干扰素的流感样副作用但可能需要 6 至 9 个月才有临床效果。[41][42]证据 B这些制剂的给药方式（皮下或肌内途径）及注射频率有所不同。虽然确切的机制尚不清楚，但是认为这些药物可干扰 CNS 中新的脱髓鞘斑块的形成且在 III 期试验中使其复发率降低约 30%。[43][44][45][46][47][48][49]此外，一项长期研究表明，与最初未使用干扰素治疗的RRMS患者相比，早期使用干扰素β-1b治疗可延长患者的存活期。[50]对于这些疾病改善疗法（特别是皮下注射制剂），常报告局部注射部位反应和一系列全身皮肤不良事件。[51]但是，大多数不良反应症状较轻且不需要中断治疗。一项研究还发现，疾病改善疗法之间的耐受性和依从性没有差异。[52]格拉默可提供为不同的皮下注射用制剂（每日一次或每周三次）。[53]干扰素β-1a 也可提供为皮下注射用制剂，每 2 周一次。[54]

富马酸二甲酯、特立氟胺和芬戈莫德为美国食品药品监督管理局批准用于 RRMS 成人患者的口服药物。在欧洲，芬戈莫德被批准用于 RRMS，[55]然而正在审查富马酸二甲酯和特立氟胺是否可用于此适应证。

富马酸二甲酯是富马酸的衍生物，具有抗炎和神经保护作用。其作用机制尚未完全清楚，但认为与 Nrf2 抗氧化通路的激活有关。[56]已经证明，与安慰剂相比，年化复发率下降约 40% 至 50%。[56][57]治疗期间需要监测血细胞计数。可能的不良作用包括全身潮红、胃肠道不良反应和头痛。 [ Cochrane Clinical Answers logo ]胃肠道不良反应有时间限制，通常持续至治疗后约 8 周，且随食物（特别是含有某类脂肪或油的食物）一同服药时可减少这种不良作用。通过针对胃痛和消化不良的非处方药物治疗可以减轻这些副作用。整个治疗期间可能持续出现全身潮红，但可使用阿司匹林进行控制。曾经报告，在接受富马酸二甲酯治疗的患者中，发生过几例进行性多灶性脑白质病变 (PML)。[58]常见危险因素是持续性淋巴细胞减少。[58]建议在治疗期间每 6 个月监测一次淋巴细胞计数。在上市后，已出现关于接受富马酸二甲酯治疗后发生有临床意义肝损伤的报告。肝损伤发生的时间范围是从治疗开始后数天至数月不等。因此，应在基线时进行肝功能检查，并考虑每 6-12 个月重复进行肝功能检查。

特立氟胺是一种选择性免疫抑制剂，具有抗炎作用，其作用机制被认为涉及线粒体酶二氢乳酸脱氢酶 (DHO-DH) 的阻滞，从而导致淋巴细胞增殖降低。[59]已经证明，与安慰剂相比，年化复发率下降约 31%。[59]治疗期间需要血液检测，特别是肝功能（每月一次，共 6 个月）和肺结核基线检查。由于这种药物可能与致畸性相关，因此不建议计划在用药后要孩子的女性或男性患者使用这种药物（怀孕前必须采取螯合治疗方案）。服用特立氟胺的患者在治疗的前 8 个月也可能出现胃肠道不良反应，如恶心和腹泻、血压升高以及头发稀疏/脱落。

芬戈莫德是一种鞘氨醇 - 1 - 磷酸受体调节剂，其作用机制涉及防止淋巴细胞从淋巴结迁徙。[60]已经证明，与安慰剂相比，年化复发率下降 54%。另外，已经证明，在患有活动性 RRMS 的患者中，与安慰剂相比，MRI 检查到的炎症性病变活动以及脑组织体积损失减少。[61] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 可能的不良作用包括缓慢性心律失常和黄斑水肿；患者在开始芬戈莫德治疗前需要心电图和眼科检查（最好包括光学相干断层成像 [OCT]）。也有过先前未接受那他珠单抗治疗的患者，使用芬戈莫德时发生 PML 的报告。治疗期间应当进行基线 MRI 以及常规 MRI 检查。也有过服用芬戈莫德的患者中发生基底细胞癌的案例报告，并且患有基底细胞癌的患者禁止使用此药。初始治疗时，患者必须接受首剂监测；确切的方案各不相同但必须包括心率监测以检查心动过缓。当前建议包括给药前及用药开始后 6 小时进行心电图检查。患者还需要定期接受全血细胞计数和肝功能监测，并且存在致命的疱疹病毒感染再激活的可能性。[60][62]患者还需要在用药开始后 3 至 4 个月复查 OCT。应当监测患者是否发生严重头痛，它可能由血管痉挛及呼吸短促和肺活量下降等肺部问题引起。[60][62]

那他珠单抗是一种单克隆抗体，静脉注射 (IV)，每 4 周一次。其可使年化复发率下降 60% 以上。[63]证据 B该产品最初于 2004 年秋季放行使用，但因在临床试验中接受那他珠单抗的 MS 患者报告出现 2 例 PML 而于 2005 年 2 月取消使用。[64][65]在一些国家，仅可在特定的处方方案中才可使用那他珠单抗。该药物疗效以及 PML 风险后来都被证实。[66]现在可针对 John Cunningham 病毒 (JCV) 抗体进行血液检查，从而可对 PML 的潜在发生风险进行分层。认为 PML 发生的高风险率与 JCV 抗阳性（特别是抗体效价较高）、那他珠单抗使用时间以及既往暴露于化疗或免疫抑制剂（不包括皮质类固醇）相关。[67]那他珠单抗 (natalizumab) 治疗患者中监测 PML 的监测指南正不断发展，但许多医生每 3 至 6 个月检查一次 JCV 滴度，每 6-12 个月进行一次脑 MRI 检查。对于 PML 风险较高的患者，只要益处超过风险，就应当继续那他珠单抗治疗。建议对这个高风险人群每 3-6 月进行一次脑 MRI 监测。

阿仑单抗是一种单克隆抗体，在包括美国在内的许多国家获得批准使用。[68][69][70]该药通过静脉输注给药，持续治疗 2 个疗程，2 个疗程间隔 12 个月。对于先前治疗效果欠佳的患者，可以考虑这种治疗。应当配备专科医生和设备用于不良反应的及时诊断和治疗。阿仑单抗的不良反应包括严重（有时致命）的自身免疫性疾病；严重和威胁生命的输注反应；以及恶性肿瘤（包括甲状腺癌、黑素瘤和淋巴组织增生性疾病）的风险增加。 [ Cochrane Clinical Answers logo ]

达利珠单抗 (Daclizumab) HYP 是一种抗 CD25 单克隆抗体，建议用于复发性 MS。这种药物每月一次皮下注射给药。由于存在肝功能障碍、新发自身免疫性疾病和皮肤反应的风险，这种药物仅能通过包含每月实验室检查在内的处方项目获得。一项观察性研究报告了一例患者因暴发性肝衰竭死亡，同时还发现了 4 例严重的肝损伤病例，目前欧洲药品管理局 (European Medicines Agency, EMA) 为此正在审查这种药物的安全性。目前暂时仅将该药用于以下患者：尽管接受了包含至少一种疾病改善治疗的完整和充分的疗程，但仍存在高活动性复发疾病的患者；或者不适合接受其他疾病缓解药物治疗的快速进展性严重复发疾病的患者。此外，达利珠单抗禁用于先前存在肝病或肝损伤的患者。可能还存在更多的处方限制。[71]

受孕前及妊娠期间使用疾病改进药物对新生儿的潜在伤害尚不确定，但建议在受孕前停用疾病改进药物。[72]在产后阶段，有证据表明母乳喂养可减少 MS 患者的复发率，但这一结果需要进一步调查。[73]

在停止使用某些疾病改善疗法（如芬戈莫德）治疗的 MS 患者或者转用其他治疗的患者中，已有关于疑似反弹综合征（即严重恶化的临床和放射学征象超出了该患者在停药或治疗改变前的预期）的报告。[74]由于多发性硬化症的治疗手段不断变化的现状，产生了关于改变疗法的时机、药物使用顺序和停药风险的问题。对于存在高活动性疾病的患者，在开始进行这些治疗之前，应考虑在停用疾病改善疗法之后预留短暂的洗脱期或最短的时间。

疾病改善疗法——进展性 MS

正在迅速进展或进展复发的患者可使用许多与 RRMS 所用相同的药物进行治疗。以下药物建议用于“复发型 MS”：干扰素β-1a、干扰素β-1b、那他珠单抗、芬戈莫德 (fingolimod)、特立氟胺 (teriflunomide)、富马酸二甲酯和阿仑单抗 (alemtuzumab)。然而，尽管β干扰素制剂对治疗复发缓解型 MS 有效，但对于继发进展型疾病，似乎无法预防永久性身体残疾的发生。[75][76]

米托蒽醌建议用于继发进展和不断恶化的复发缓解型 MS。它是一种静脉注射用抗肿瘤药物，通过抑制 T 细胞、B 细胞和巨噬细胞发挥广泛的作用。已经证明，它可使 RRMS 和继发进展型 MS (SPMS) 患者的年化复发率降低约一半。但是，由于胃肠道不良反应和疲劳相关的副作用，它耐受性不佳。它还可能造成严重的不良作用，包括心脏毒性（要求定期监测 LVEF）和急性髓性白血病，因此它极少使用。[77][78]

应当密切监测肝功能和血细胞计数，且米托蒽醌和其他系统免疫抑制剂不得用于患有频繁 UTI 或并发症的患者。[79]

已在 SPMS 患者中定期使用甲基泼尼松龙 IV 冲击疗法且获得了一些疗效，但对于最佳剂量尚未达成共识。没有其他治疗选择的患者可考虑它，但所获得的疗效必须大于潜在的副作用。

奥瑞珠单抗是一种类似于利妥昔单抗的人源化抗 CD20 单克隆抗体，对于原发性进行性 MS (PPMS)，可作为一线治疗药物（如果可用）。[40]然而，并非所有的 PPMS 患者都可以从这种治疗中获益。尚未在 55 岁以上的患者或有严重残疾的患者（扩展的残疾状态量表 [EDSS]＞6.5）中对这种药物进行研究。

已经使用的其他药物包括 RRMS 治疗药物、环磷酰胺、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤，但关于将其用于治疗 PPMS 的获益，尚未达成共识。[80]可在无法获得奥瑞珠单抗的地方使用这些药物。

对症管理——疲劳

非药物治疗

  • 在判断患者发生 MS 相关的疲劳之前，执业医生应当检查不同分类的全血细胞计数、TSH、维生素 B12、维生素 D 水平以及获取简要的睡眠史。

  • 一些抱怨疲劳的 MS 患者仅仅是没有获得足够的睡眠或睡眠习惯和睡眠卫生不良或摄入过量的咖啡因。其他患者因抑郁、不宁腿、痉挛、疼痛或尿频影响睡眠，这些疾病应当适当治疗。由于对膀胱有影响且干扰睡眠，咖啡因和乙醇的使用在 MS 患者中是有问题的。一些患者还合并睡眠障碍，如睡眠呼吸暂停。

  • 大多数 MS 患者将受益于有规律的运动计划，这也有助于舒适的睡眠和减轻疲劳。[81][82][83][84][85] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 渐进式阻力训练 (Progressive resistance training, PRT) 是一种康复手段，它也可帮助减轻疲劳。[86]一些 MS 患者可能受益于身心疗法，如瑜伽和放松。虽然支持此类 MS 疗法的证据有限，但它们相对安全且可与药物联合应用。[87]

药物治疗

  • 如果在上述建议之后患者仍然抱怨疲劳，可试用金刚烷胺。证据 C副作用包括网状青斑以及偶发的思维过程紊乱。

  • 另一种药物是莫达非尼或阿莫达非尼。[88]虽然临床试验中尚未证明哌醋甲酯和苯丙胺和/或右苯丙胺有效，但在实践中一些患者对它们有有利的反应。

对症治疗——步态障碍

非药物治疗

  • 已经证明，多种物理治疗方案能够改善 MS 患者的步态和平衡，特别是那些具有轻度至中度残疾的患者。[89][90][91]渐进式阻力训练 (PRT) 是一种康复手段，它也可帮助改善平衡。[86]

药物治疗

  • 步态障碍和耐力下降的特异性治疗药物是相对较新的口服药物氨吡啶 (fampridine)。[92]它是一种电压门控性钾通道阻滞剂，被认为可改善脱髓鞘通路的传导。在接受氨吡啶治疗的患者中，有超过 1/3 的患者出现步行速度持续提高，平均加快 25%。虽然已知剂量过大会导致癫痫发作，但在临床试验中，应用推荐剂量的氨吡啶并未导致癫痫的发病率高于安慰剂组。然而，上市后监管已经发现，使用氨吡啶时癫痫发作的风险显著增加，并具有统计学意义。[92]患者必须有正常的肌酐水平且无癫痫发作史才能开始此药物治疗。[93]此外，医疗保健提供者应当对服用氨吡啶的患者进行频繁的癫痫发作监测，并提供足够的患者教育。氨吡啶引起的癫痫发作被认为与剂量相关，因此，用药间隔时间应至少为 12 小时。

对症治疗——感觉症状

MS 患者经常主诉感觉异常和其他不适感觉。这些症状不必使用药物治疗，但如果给患者带来麻烦或干扰正常功能，可使用药物治疗。[94]

仅累及感觉症状的恶化或复发（如感觉异常）无需静脉使用皮质类固醇，可使用低剂量的抗惊厥药（如加巴喷丁或新型卡马西平衍生药物）进行治疗。[95]

对症治疗——痉挛

MS 患者通常出现肌张力增高，特别是腿的肌张力增高。这可能非常不适或痛苦，小腿抽筋引起的疼痛会影响睡眠和行走。

一线治疗是温和型的牵拉运动，最好由有专业知识的物理治疗师提供。

便秘和膀胱功能障碍的治疗也可能有所帮助。

可使用巴氯芬治疗痉挛。证据 C副作用包括疲劳、心理功能的下降以及触发潜在的肌无力，导致患者主诉无力程度加重。替扎尼定也有帮助但镇静作用更强，睡前使用特别有效。替扎尼定可能影响肝功能并降低血压，不得与环丙沙星一起使用，因为后者会强化上述作用。[96]

氯硝西泮或加巴喷丁可能对睡前痉挛和不宁腿非常有帮助。

对于使用轮椅的患者或卧床患者（痉挛限制他们坐在轮椅中或执行个人卫生的能力）及选定非卧床患者（受到高剂量口服抗痉挛药物副作用的影响），可选择使用鞘内泵以恒定或可变速率给予巴氯芬。

已经证明肉毒杆菌毒素局部注射在 MS 中是一种有效的抗痉挛治疗，联合物理治疗一般可获得最大效益。痉挛治疗必须权衡潜在的症状获益与可能的功能强度下降之间的平衡。[97][98]

对症治疗——泌尿功能障碍

MS 患者中泌尿功能障碍的治疗目前没有达成一致的共识，且这一主题仍然存在争议。[99]此外，MS 的进展性使症状治疗（如泌尿功能障碍）变得困难和复杂。

优化膀胱管理可能需要与泌尿科医师、神经泌尿科医师或泌尿妇科医师会诊以进行适当的检查和治疗，但一些简单的措施可能非常有帮助。

MS 患者应当限制咖啡因摄入量以及‘维生素水’，因为这些是导致尿频的膀胱刺激的重要来源。

便秘治疗和简单的定时排尿等措施也可改善膀胱功能。

无症状膀胱感染是 MS 中的一个主要问题，特别是当患者有尿潴留时，可能需要一些预防措施，如增加液体摄入量以及预防性抗生素。虽然医学文献中的支持数据很少，但一些患者发现，服用蔓越莓胶囊可显著降低尿路感染 (UTI) 发病率。

奥昔布宁和其他药物，如索非那新、达非那新、托特罗定、弗斯特罗定和曲司可用于减少尿频，但在开具这些药物的处方之前应当评估这些患者的残余尿量。

另外，已经证明肉毒杆菌毒素注射可有效治疗逼尿肌过度反应性并减少患者的尿频、尿急和尿失禁。[97][100][101]此类治疗后通常需要间歇性自我导尿。

一些 MS 患者可能受益于身心疗法，如瑜伽和放松。虽然支持此类 MS 疗法的证据有限，但它们相对安全且可与药物联合应用。[87]

对症治疗——震颤

MS 患者可能出现多种类型的震颤。必须对真性震颤与下列情况进行区分：可能会被当做痉挛处理的（踝或膝）阵挛、对抗癫痫药物反应最佳的阵发性症状，以及如焦虑或甲状腺功能亢进等各种原因引起的震颤。MS 中最可能致残且难以治疗的震颤是小脑震颤，它可能累及头部、躯干、四肢以及语言功能。在严重病例中，单单震颤就限制行走且通常约束日常生活活动表现，如穿衣、如厕和进食。

已尝试使用过许多药物来治疗 MS 中的震颤，但最常用的是普萘洛尔、扑米酮和氯硝西泮。因为存在潜在的副作用，使用每种治疗时必须谨慎。普萘洛尔可产生低血压和抑郁副作用。扑米酮可能具有强镇静作用，因此通常在晚上以单剂量开始给药，可根据临床反应将给药增加至每日 3 次的剂量方案。氯硝西泮也有镇静作用且可能成瘾。它通常以低剂量开始，可根据临床反应逐渐增加至较高剂量。[102][103]

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