病因学
人类血红蛋白含有 2 对珠蛋白链：1 对类α链和 1 对非α链，它们中的每个链都含有一个血红素基团，且有将氧气从肺部带到全身的基本功能。16 号染色体各有α-珠蛋白基因簇，每一条含有 1 个胚胎ζ基因和两个共同表达的α-珠蛋白基因（α-2 和α-1）。通常，位于α-1 基因上游的α-2 基因可比α-1 基因多编码 2 到 3 倍的蛋白质。[22]
α-地中海贫血可被分为 2 个主要类型：α(0) 地中海贫血 (--/) 和α(+) 地中海贫血 (-α/)。在α(0) 地中海贫血中，同一条染色体上的 2 个α-珠蛋白基因全部缺失，而在α(+) 地中海贫血中，同一条染色体上的 2 个α-珠蛋白基因里，仅有 1 个缺失或突变。非基因缺失性变异体一般要比更为常见的基因缺失性变异体引起的表型更为严重。[5]这似乎主要是由于突变的α-2 基因干扰α-1 基因增加蛋白合成的能力所致。[1]
是否同时有β-珠蛋白链的合成缺陷也可影响临床表现。值得注意的是，有多种α基因（即额外的α-珠蛋白基因复制体）的单纯携带者常表现为无症状。
病理生理学
α-地中海贫血是以 4 种α-珠蛋白基因中的至少 1 种减少或缺失为特征，其临床表型与α-珠蛋白链合成的损伤程度（与其基因型密切相关）一致。因此，从病理生理学角度看，此病症仅在很小程度上取决于 Hb 聚合的损害程度，在很大程度上取决于未配对β-珠蛋白链大量积累并聚集，从而损害异常红细胞的氧化剂和机械功能，并造成这些红细胞在成熟前被破坏。
α-地中海贫血显著的临床特点是有贫血和溶血增加现象。
α-珠蛋白链合成减少和 Hb A (α2β2) 值的降低可引起典型的小红细胞症和血红蛋白过少症。此外，α-珠蛋白生成减少可引起游离的非-α链过剩，从而形成γ4 (Hb Bart) 和β4 (Hb H) 四聚体。Hb Bart 和 Hb H 具有高氧亲和力，它们不但无血红素之间的相互作用，也不能产生 Bohr 效应，[23]因此，可称其为无功能性氧气载体。由于此病症的临床表现取决于α-珠蛋白链合成的缺失程度，因此，其临床表现与遗传缺陷有密切相关。
以血管外破坏为主的溶血症不仅可见于 Hb H[24][25]和 Hb H/康斯坦特斯普瑞，[26]也可见于纯合 Hb 康斯坦特斯普瑞病 (α(CS)α/α(CS)α)。[7]Hb H 和 Hb H/康斯坦特斯普瑞红细胞的质地异常坚硬，[27][28]这可能是由于增加的珠蛋白/红细胞膜关联，[27]损害了红细胞进行循环的能力。Hb H 对氧化损伤的敏感性增加使得β聚合物发生沉淀。[24]血红素在氧化作用下，可产生高铁血色原，[29]且其可反过来对红细胞膜造成损害。[30]受损的红细胞膜可使磷脂酰丝氨酸从红细胞膜内侧向外侧释放出来，[31]从而导致这些红细胞被过早清除。对于有 Hb H 病的患者，其溶血症状可因机体对药物中氧化剂的吸收，合并感染及发热症状的出现而加重。患者的溶血症状也可于患者缺乏 G6PD 或者特别是受到氧化应激时加重。对于纯合子 Hb 康斯坦特斯普瑞和 Hb H/康斯坦特斯普瑞的患者，其体内也含有大量的可使红细胞生成无效的成分，从而导致贫血症状的产生。[26]
分类
类型与变异体
有两组α-珠蛋白基因分别位于各自的 16 号染色体上，且分别标记为α-2 和α-1。[1]因此，每个人一般都有 4 个功能正常的α-珠蛋白基因。α-地中海贫血的特征是，4 个α-珠蛋白基因中≥1 个基因缺失和/或突变继发的α-珠蛋白链合成减少。
一般α-地中海贫血可再被细分为 2 个主要类型：α(0) 地中海贫血 (--/) 和α(+) 地中海贫血 (-α/)。在α(0) 地中海贫血中，同一条染色体上的 2 个α-珠蛋白基因全部缺失，而在α(+) 地中海贫血中，染色体上的 2 个α-珠蛋白基因里，仅有 1 个缺失或突变。α-珠蛋白基因的大段缺失也可能包括 HS-40 调控元件，或者可出现另一种较为少见的情况，即在α-珠蛋白基因的完整性未受到损害的情况下，出现 HS-40 缺失，从而引起α(0) 地中海贫血。[3][4]
基因缺失而导致的α-地中海贫血比非基因缺失性变异体引起的α-地中海贫血更为常见。7 种最常见的α-地中海贫血基因缺失为：-α(3.7)（在非洲裔美国人中常见）、-α(4.2)、(--FIL)、(--THAI)、(--MED)、-(α)(20.5) 和 (--SEA)。一般而言，非基因缺失性变异体引起的α-地中海贫血要比基因缺失性引起的有更严重的表型。[5]这似乎主要是由于突变的α-2 基因干扰正常α-1 基因增加蛋白合成的能力所致。[1]此外，大段或影响调节元件的基因缺失还可能引起更严重的临床表型。[3]
基因型和表型的分类
临床表型与遗传缺陷和α-珠蛋白肽链合成的损害程度有关。疾病范围包括从临床不显著的隐性携带者到 Hb Bart 胎儿水肿综合征，但对宫内胎儿几乎全部可以致命。Hb H 病常可引起中间表型，有中度至重度的贫血和溶血。
有至少 4 种不同类别的α-地中海贫血亚型。[1]
α-地中海贫血隐性基因携带者
当 4 个α-珠蛋白基因中仅有 1 个受影响时，会出现隐性携带者状态。
患者可能无症状，且血液学表现正常。
α-地中海贫血隐性基因携带者又称为α-地中海贫血隐性特质、α-地中海贫血-2 特质、[6]α(+) 地中海贫血杂合子和轻型α-地中海贫血。
α-地中海贫血特征
当 4 个α-珠蛋白基因中有 2 个受影响时，则发生α-地中海贫血特征：例如，α(0) 地中海贫血杂合子（即在顺式作用中，同一染色体上的 2 个α-珠蛋白基因缺失），或者α(+) 地中海贫血杂合子（即在反式作用中，每个染色体上的 1 个α-珠蛋白基因缺失或突变）。
对于有α-地中海贫血特征的患者，其可能出现轻度无症状性贫血，此时，医生常会将其症状误诊为缺铁性贫血。
重要的是，对于有非缺失性α(+) 地中海贫血纯合子的患者，可有更严重的病症表型。康斯坦特斯普瑞血红蛋白正属于这种情况，它是由α-2 珠蛋白基因突变所致。有此突变（即 2 个α-2 珠蛋白基因都发生变异）的纯合子患者，其临床表型比基因缺失性α(+) 地中海贫血的纯合子患者更为严重。此类患者有轻度贫血症状，且其 MCV 值正常，而 MCH 结果略低，并常有黄疸和脾肿大症状。[7]
血红蛋白 H 病
血红蛋白 H 病通常会影响 3 个α-珠蛋白基因（β4 四聚体）。
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 血红蛋白 H 病由来自斯坦福大学的 Elizabeth A. 和 Stanley L. Schrier 提供 [Citation ends].最常见的是由 3 个α-珠蛋白基因缺失引起，也可由 2 个α-珠蛋白基因（其第三个基因的点突变导致失活）缺失所致。非典型血红蛋白 H 病（甚至是胎儿水肿）也可由纯合子的非缺失性突变引起，例如α-2 珠蛋白基因的聚腺苷酸化信号突变。[8]
Hb H 病可通过外周血常规 Hb 电泳[9]或者离体活体染色 Hb H 包涵体来诊断。
血红蛋白病性巴特胎儿水肿综合征
血红蛋白病性巴特胎儿水肿综合征通常是由 4 个α-珠蛋白基因全部缺失所致。
该病又被称为重度α-地中海贫血或纯合子α(0) 地中海贫血。
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