BMJ Best Practice

治疗步骤

卵巢癌处理的基础是手术和化疗。处理主要依据肿瘤分期（I-IV期）和分级（1-3级）。标准的处理方案是：通过手术最大程度地切除肿瘤病灶，术后行辅助化疗。 [ Cochrane Clinical Answers logo ] 对于视为不适合行手术的患者或者存在无法完全减瘤担忧的患者，在新辅助化疗后行手术是一种合理的选择。欧洲癌症研究和治疗组织 (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) 的一项研究中，IIIC期和IV期卵巢癌患者随机接受新辅助化疗+随后手术或者标准的手术+术后化疗。该研究显示，在这一患者群，新辅助化疗的效果并不比先行手术的效果差。[52]

手术的目的是清除所有肉眼可见病灶（完全性减瘤术）。术中进行手术分期，这是决定治疗方案的必须步骤。如果术中组织学证实卵巢癌，则行手术分期和分期活检，因为经过全面分期后，高达30%的看似早期卵巢癌患者的实际分期级别会上调。[53]手术分期包括开腹全子宫切除术、双侧附件切除术、阑尾切除术、网膜切除术以及盆腔和主动脉旁淋巴结切除术。如果手术探查发现晚期卵巢癌，必须行最大限度的减瘤术，以清除所有肿瘤组织。肿瘤浸润网膜组织[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 肿瘤浸润网膜组织美国癌症中心（费城，宾夕法尼亚州）医学博士JustinC.Chura所收集的资料 [Citation ends].有时减瘤术涉及肠管切除、膈肌切除以及脾切除。尽管根治性减瘤术的并发症发生率高，但是患者生存率能够得到改善。证据 C如果完全减瘤术不能实现，那么实施减瘤术仍然有益，假使该手术是“最佳”的。与初次减瘤术完成时有广泛残余瘤灶的患者相比，接受“最佳”减瘤术（术后残余瘤灶直径≤1cm）患者的生存情况改善。[54]

减瘤术被认为可通过以下机制增强化疗的效果：

  • 巨大的肿瘤包块可能含有较多的静止期细胞，因此对化疗的敏感性较差。

  • 减瘤术还有可能减少化疗耐药细胞，根据Goldie-Coldman假设，耐药性与肿瘤细胞生长速度和数目直接成比例。

  • 相对于较大肿瘤包块的较差血供，较小肿瘤包块的血供增加，因此化疗的穿透性可能改善。与传统静脉化疗相比，腹腔内化疗的有效性更强，较小肿瘤包块的血供增加可能是原因之一。 [ Cochrane Clinical Answers logo ]

大多数的患者在手术分期和减瘤术后需要辅助化疗。辅助化疗主要用来根除完全或最佳减瘤术后残留的镜下可见或厘米以下的肿瘤病灶。

IA、IB期或者1级或2级疾病

早期低风险肿瘤（如IA和IB期）以及分化较好的肿瘤（如1级或2级）患者不需要辅助化疗。然而，必须对这些患者进行适当的手术分期，包括网膜切除、淋巴结切除（盆腔和腹主动脉旁）以及分期活检。一项研究显示，31%表面看来是早期卵巢癌的患者，在转诊到妇科肿瘤医师处时，分期提高（附加的组织取样活检将患者的分期由I期或II期提高至III期或IV期）。[53]已有研究表明，经过妇科肿瘤专家的诊治，卵巢癌患者的生存情况改善。对于这些早期低风险患者，术后化疗并不能改善他们的生存情况。[55][56]

IC期或IA/IB期3级肿瘤

对于复发风险较高的早期卵巢癌患者（IC期），或者肿瘤特征较差（IA或IB期3级）的患者，可以进行辅助化疗。目前，紫杉醇和卡铂联合化疗是首选的化疗方案。证据 A美国妇科肿瘤学组 (GOG) 发表了一项随机试验，在该试验中，早期卵巢癌（IA期3级、IB期3级、IC期、II期、透明细胞组织学类型）患者随机接受3或6个疗程的紫杉醇和卡铂化疗。[57]与完成3个疗程化疗的卵巢癌患者相比，完成6个疗程化疗患者的复发率降低24%。然而，该差异不具有统计学意义（P=0.18）。然而，6个疗程的化疗也带来更多的毒性反应，如神经毒性、贫血以及粒细胞减少。美国GOG的这项研究发现复发风险降低了50%，但是在此方面，3个疗程的化疗与6个疗程的化疗不存在具有统计学意义的差异。对于紫杉醇过敏患者，卡铂和多西他赛联合化疗是合适的替代方案。[58]此外，对于II期卵巢癌患者，现在按照晚期肿瘤的治疗方案进行治疗。考虑到美国GOG的局限性，将由医生和患者共同决定接受6个疗程还是3个疗程化疗。

II期、III期和IV期（完全或最佳的减瘤术）

为了作出诊断，对患者进行术中组织学检查，以证实是否发生卵巢癌。手术分期包括开腹全子宫切除、双侧附件切除、阑尾切除、网膜切除、盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除，以及分期活检。

对于多数患者，首选的治疗方法是手术加术后化疗。对于不适合手术的患者，应当考虑新辅助化疗。新辅助化疗的目的在于缩小肿瘤体积，以及允许有时间最大程度减轻患者的潜在躯体共存疾病。[59][60]

如果手术探查发现晚期卵巢癌，必须行最大限度的减瘤术，以清除所有肿瘤组织。尽管支持行最大限度减瘤术的大部分数据都是回顾性的，但是目前的标准治疗方法仍为尽可能行完全减瘤术。肿瘤浸润网膜组织[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 肿瘤浸润网膜组织美国癌症中心（费城，宾夕法尼亚州）医学博士JustinC.Chura所收集的资料 [Citation ends].证据 C有时减瘤术涉及肠管切除、膈肌切除以及脾切除。尽管广泛的减瘤术可能增加手术风险，但是这被患者的生存情况显著改善所平衡。[61]

对于接受完全或最佳减瘤术（术后残留肿瘤结节直径≤1cm）的II期、III期和IV期卵巢癌患者，推荐行腹腔内顺铂和紫杉醇联合化疗。必须谨慎选择体力状态好的患者接受腹腔内化疗。[62]如果患者接受完全或最佳减瘤术后，不适合接受腹腔内化疗，则推荐对其进行传统的静脉化疗。 [ Cochrane Clinical Answers logo ]

美国GOG已经完成了3项针对晚期卵巢癌的腹腔内化疗和静脉化疗随机研究。3项研究的结果都表明，与接受静脉化疗的患者相比，接受腹腔内化疗患者的生存时间延长。[63][64][65][66]虽然 IV 期卵巢癌患者并未纳入以上这些研究，但美国国立综合癌症网络指南 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 现在将接受了完全或最佳减瘤术的 IV 期患者作为腹腔内化疗的候选者。[67][62][63]

2006年发表了一项研究，比较了以顺铂为基础的腹腔内化疗和静脉化疗[63]美国国立癌症研究所发表了一项临床声明，建议对接受了最佳减瘤术的患者行腹腔内化疗。由于多项研究采用了不同的化疗方案，美国国立癌症研究所并未指明具体的化疗方案。不过，该推荐指出顺铂100mg/m2腹腔内化疗+紫杉烷（静脉或腹腔内）。[68]

2006年的这项研究中所采用的化疗方案包括紫杉醇静脉化疗、顺铂腹腔内化疗和紫杉醇腹腔内化疗，这是多家癌症中心所采用的基本化疗方案。[63]

次佳切除的II期、III期或IV期肿瘤

对于多数患者，首选的治疗方法是手术加术后化疗。对于不适合手术的患者，应当考虑新辅助化疗。新辅助化疗的目的在于缩小肿瘤体积，以及允许有时间最大程度减轻患者的潜在躯体共存疾病。[59][60]

对于IV期卵巢癌患者，或者已接受次佳减瘤术（初次手术后残余瘤灶广泛存在）的III期卵巢癌患者，目前的标准治疗是6-8个周期的紫杉醇和卡铂联合化疗。证据 A美国GOG比较了5种以铂类为基础的化疗方案，发现没有哪种化疗方案优于紫杉醇和卡铂，因此紫杉醇和卡铂联合化疗仍然是目前静脉化疗的标准方案。[69]对于紫杉醇过敏患者，卡铂和多西他赛联合化疗是合适的替代方案。[58]

关于晚期卵巢癌，尚未解决的问题之一就是维持化疗的作用，也是目前美国GOG正在进行的一项随机研究的内容，即GOG 212号项目。在这项针对维持化疗的临床III期研究中，研究者比较了12个月每月一个疗程单药紫杉醇或聚谷氨酸紫杉醇 (xyotax) 化疗与不行化疗，直至记录到患者复发。研究人群包括对铂类/紫杉烷初始治疗产生完全临床反应的晚期卵巢癌和原发性腹膜癌患者。美国GOG之前的一项研究发现，紫杉醇维持化疗可以延长患者的无进展生存期，但不能延长总体生存期。[70]两项关于贝伐珠单抗维持化疗的研究表明，该维持治疗可以延长患者无进展生存期，但是不能改善总体生存期。其中美国GOG开展的关于贝伐珠单抗维持化疗的研究显示，初始化疗期使用贝伐珠单抗并且接受该药维持化疗的患者，其无进展生存期为14.1个月，而未使用贝伐珠单抗患者的无进展生存期为10.3个月。[71]欧洲一项类似研究 (ICON-7) 也发现，贝伐珠单抗维持化疗可以延长患者的无进展生存期，但是所用剂量较美国GOG研究的低。[72]

剂量强化治疗对晚期肿瘤的作用

对于晚期卵巢癌患者，每周一次的紫杉醇加卡铂剂量强化治疗是可以接受的化疗方案。日本妇科肿瘤学会 (Japanese Gynecologic Oncology Group) 的一项随机试验表明，剂量强化化疗方案可以改善患者的无进展生存期（剂量强化化疗：27.9个月，传统化疗：17.1个月）。此外，紫杉醇剂量强化化疗组的3年生存率为72.1%，而传统紫杉醇加卡铂联合化疗组的3年生存率为65.1%。[73]这项研究的长期随访结果已经发表，剂量强化化疗组的中位总体生存期为100.5个月，而传统化疗组的为62.2个月。[74]应当注意的是，在日本妇科肿瘤学会的这项研究中，获得完全缓解或部分缓解的患者都接受了9个疗程的化疗，而美国所采用的传统化疗通常只有6个疗程。美国GOG在接受了次佳减瘤术的晚期卵巢癌患者中开展一项类似的研究（GOG 262号项目）。

对铂类敏感的复发性卵巢癌

对铂类敏感的患者是指，患者在接受完整的一线治疗后获得完全缓解，并且已有超过6个月的无治疗间隔。对于对铂类敏感的复发性卵巢癌患者，首选再次行以铂类为基础的化疗。经常可考虑将联合化疗方案卡铂加多柔比星脂质体、卡铂加紫杉醇、卡铂加吉西他滨等用于体力状态良好、对铂类敏感的复发性卵巢癌患者。一项随机III期临床试验纳入了对铂类敏感的复发性卵巢癌患者，在这些患者中，比较了卡铂加多柔比星脂质体与卡铂加紫杉醇。结果显示，与接受卡铂加紫杉醇化疗的患者相比，接受卡铂加多柔比星脂质体患者的无进展生存期更长（11.3个月 vs 9.4个月）。[75]不同治疗组的总体生存期无显著差异。[76]对于对铂类敏感的患者采用联合化疗可以延长其无进展生存期。[77]

复发性卵巢癌的治疗指征主要基于患者的症状、查体、实验室检查以及影像学检查结果。症状包括消化道不适，如腹痛、恶心、呕吐，严重者还可以出现肠梗阻。CA125水平经常在患者出现症状之前或者影像学检查显示异常之前已经升高。在这种情况下，进行观察是一种合理的方案。[1]

对于停止化疗至少6个月（12个月更佳）的患者，应考虑再次行减瘤术。虽然目前尚无随机试验数据证实该手术能否改善患者的总体生存期，但对于体力状态良好、肿瘤局限于腹盆腔的患者，经常进行该手术。目前欧洲AGO卵巢癌研究组的“DESKTOP III项目”以及美国GOG的“213号项目”都在进行关于再次减瘤术的随机研究。

最终，当患者出现症状时开始治疗，治疗的目的为缓解症状和尽可能延长生存时间。由于长期治愈是不可能实现的目标，必须权衡治疗的获益与不良作用。通常情况下，正如预期，随着每一线治疗的增加，无进展生存期和总体生存期将逐渐缩短。[78]

铂类耐药性卵巢癌

铂类耐药性卵巢癌患者（指一线化疗结束后，停止化疗的时间短于6个月的患者）或铂类难治性卵巢癌患者（指初始化疗过程中肿瘤进展的患者）对化疗的反应较差。因此，复发性卵巢癌的治疗被认为是姑息性的，应考虑给药的便利性、给药方案、预期的不良反应以及患者的体力状态。此外，开始治疗的时机存在差异，取决于患者的症状、查体的发现以及实验室和影像学检查结果。

总体而言，目前对铂类耐药性卵巢癌的治疗没有统一的标准，因此以下的化疗药物都是可以选择的；不过，具体选择需考虑患者因素，如体力状态、骨髓储备情况及生活质量。可选择的药物包括多柔比星脂质体、托泊替康、吉西他滨、紫杉醇、贝伐珠单抗、培美曲塞以及依托泊苷。可以考虑将他莫昔芬和其他抗雌激素类药物用于治疗铂类耐药性卵巢癌。[79]在卵巢癌复发的情况下，治疗一般持续至出现完全缓解、肿瘤进展或难以耐受的毒性反应。

已经证实，联合贝伐珠单抗的化疗可以改善铂类耐药性卵巢癌患者的无进展生存情况和客观缓解率。[80]在这项研究中，给予患者紫杉醇、托泊替康或脂质体阿霉素化疗（具体由研究者决定），然后再随机分配这些患者接受单纯化疗或贝伐珠单抗联合化疗。接受贝伐珠单抗联合化疗患者的无进展生存期为6.7个月，而接受单药化疗患者的为3.4个月。基于这些数据，欧洲药品管理局人类使用医药产品委员会 (European Medicine Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use)增加了一种新的贝伐珠单抗治疗适应证，将该药与紫杉醇、托泊替康或脂质体阿霉素联合，用于治疗满足以下条件的铂类耐药性上皮性卵巢癌复发患者：既往接受的化疗方案不超过2种，并且之前未接受过贝伐珠单抗或者其他血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 抑制剂或VEGF受体靶向药物治疗。

存在 BRCA1 或 BRCA2 基因突变的肿瘤

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶 (ADP- ribose polymerase, PARP) 抑制剂可以通过干扰有 BRCA 基因异常癌细胞的 DNA 修复而发挥作用。[81]一项安慰剂对照临床试验显示，口服奥拉帕尼可以延长对铂类敏感的高分化浆液性卵巢癌复发患者的无进展生存期。[82] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 恶心、乏力和呕吐是奥拉帕尼治疗的较常见不良反应，不过，毒性反应通常较轻，仅为1或2级。伴有BRCA1或BRCA2基因突变的肿瘤可能对PARP抑制剂更敏感。

欧洲药品管理局 (European Medicines Agency, EMA) 已经批准奥拉帕尼用于伴有两个 BRCA 基因之一突变并且对含铂化疗有应答的复发性卵巢癌女性，美国食品药品监督管理局 (Food And Drug Administration, FDA) 批准将其用于治疗既往已经接受 3 线或 3 线以上化疗并且存在 BRCA1 或 BRCA2 基因突变的晚期卵巢癌女性。FDA 的批准此药部分上是基于一项多中心 II 期研究的结果，这项研究是在存在生殖细胞系 BRCA1 或 BRCA2 突变的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌或其他癌症患者中开展的。[83]在此项关于卵巢癌的研究中，193 例患者的反应率是 31%（95% CI 24.6 - 38.1）。

已经证明，奥拉帕尼先与化疗联合，然后作为维持治疗，可延长铂类药物敏感性疾病患者的无进展生存期。[84] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 在一项随机 II 期研究中，对存在或不存在有害 BRCA 突变的女性患者应用下述治疗：紫杉醇和卡铂；或者紫杉醇和卡铂加奥拉帕尼，随后使用奥拉帕尼维持治疗。奥拉帕尼组的中位无进展生存期是 12.2 个月，而单纯化疗组的为 9.6 个月。尽管有这些结果，目前 FDA 并没有批准奥拉帕尼用于治疗这组患者。其他正处于研究中的 PARP 抑制剂包括芦卡帕尼和维利帕尼。

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