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病因学

吸烟是最明确的 RCC 危险因素；20% 到 30% 的男性RCC患者，及10% 到 20%的女性RCC患者与吸烟有关。[19]肥胖和高血压也是已知的危险因素，尽管在个别案例中难以明确高血压与RCC孰为因果。肾移植和透析也与 RCC 发病相关。盆腔辐射照射是一个微弱的危险因素。[19]RCC 危险还会随年龄的增大而增加。

阳性家族史使患RCC的风险增加 4 倍。[24]已知的遗传性综合征增加了患RCC 的风险；然而概率却各不相同。Von Hippel Lindau (VHL) 综合征尤其如此，该病症与 RCC 的透明细胞变体相关。多达 30% 的 VHL 患者会出现 RCC。[25]有证据表明 60% 到 70% 的散在透明细胞型 RCC 患者也有 VHL 突变。[26]VHL 综合征患者的一个 VHL 等位基因出现种系失活（发现于染色体 3p）；第二个VHL等位基因功能缺失突变是 VHL诱导癌症转归的早期初始事件，如RCC。VHL 基因产物是肿瘤抑制因子，是透明细胞型 RCC 发病的关键因素。其他RCC在组织学上并未显示明显的 VHL 突变：例如，1 型肾乳头RCC 主要为c-MET 突变，而 2型的突变为延胡索酸酯水解基因突变。[27]纤毛功能障碍可能是各种导致肾细胞癌变的途径一个共性，由此引发肾脏囊肿形成以及各种其他细胞周期控制异常。P53 突变也很常见，而且可能预示着结果更糟。[28]

病理生理学

RCC 的各种亚型均与明显的细胞遗传异常相关。因为透明细胞型 RCC在组织学上最常见，所以分子病理生理学对其描述非常清楚。通过对遗传性 RCC 综合征，例如 VHL 综合征的分析，增加了人们对透明细胞型 RCC 的认识。[26]

VHL 蛋白质主要起泛素连接酶的作用；其中一个主要的降解目标是低氧诱导因子 (HIF)。HIF 促进多个低氧相关基因的转录，这些基因VHL蛋白缺失时被持续活化。这些基因包括促进血管生成的血管内皮生长因子 (VEGF)；已为人知的癌基因——血小板衍生的生长因子 (PDGF)；促进细胞生长的表皮生长因子受体 (EGFR) 以及肿瘤浸润必不可少的基质金属蛋白酶。这些HIF控制的基因（尤其是 VEGF 和 EGFR）已经成为若干分子治疗策略的靶标。HIF的转录是其本身通过 PI3 激酶通路进行调控，其中雷帕霉素的哺乳动物靶点 (m-TOR) 对上调HIF转录发挥重要作用；m-TOR 也因此成为当前 RCC 的一个治疗靶标。其他 VHL 细胞靶包括 p53、某些 RNA 聚合酶以及纤维连接蛋白。一旦VHL 等位基因缺失，无论是作为 VHL 综合征的一部分或者是偶发地与其他非随机的遗传缺陷并存均可进一步诱导肿瘤形成。

针对肥胖诱发的 RCC 提出的一些机制包括升高的脂质过氧化作用形成 DNA 加合物，胰岛素样生长因子增加以及可造成肾细胞暴露于致癌物时间延长的高肾小球过滤率 (GFR) 和肾硬化。[19]

针对高血压诱发的 RCC 提出的机制包括肾小管损伤和于致癌物的时间延长。[19]

分类

肾肿块大小

肾脏小肿块 (SRM) 定义为肾脏病变小于 4 cm（一些机构定义为 3 cm），其影像学表现可能有 RCC 的特征（异常强化）。有证据表明 SRM （尤其是小于 2 cm 的）更可能是良性的（小于 1 cm 的可能性为 46%，小于 2 cm 的可能性为 25%）。[1][2]小于 3.5 cm 的肿块（即使是 RCC）在 2 到 3 年后发生转移的可能性低。大小达到 4 cm 和/或 12 个月内肿块大小增加1倍以上的可能需要进行肾切除术。SRM 监测并不是当前的国际标准，不推荐用于较为年幼且身体健康的患者。[2][3]

美国癌症联合会提出的 RCC TNM 分期[4]

通常使用针对恶性肿瘤的被广泛应用的 TNM（肿瘤，淋巴结，转移）分期体系对 RCC 进行分期。

T（原发性肿瘤）

  • TX：原发性肿瘤情况不详

  • T0：无原发性肿瘤证据

  • T1：肿瘤局限于肾脏，最大径≤7 cm

    • T1a：肿瘤局限于肾脏，最大径≤4 cm

    • T1b：肿瘤局限于肾脏，最大径为 4 到 7 cm

  • T2：肿瘤局限于肾脏，最大径＞7 cm

  • T3：肿瘤累及主要静脉或侵及肾上腺或肾周组织，但还未扩散到肾脏筋膜以外部位

    • T3a：肿瘤侵及肾上腺或肾周组织，但还未扩散到肾脏筋膜以外部位

    • T3b：肿瘤累及肾静脉或横膈膜以下的腔静脉

    • T3c：肿瘤累及横膈膜以上的腔静脉

  • T4：肿瘤侵及肾脏筋膜以外部位。

N（局部淋巴结，包括肾门、腹主动脉旁和腔静脉旁淋巴结）

  • NX：局部淋巴结情况不详

  • N0：无局部淋巴结转移

  • N1：单一局部淋巴结转移

  • N2：超过 1 个局部淋巴结转移。

M（远处转移）

  • MX：远处转移情况不详

  • M0：无远处转移

  • M1：远处转移。

pTNM（病理性 TNM）

  • 根据病理标本进行准确的肿瘤分期

  • 对应 TNM 类别。

G（组织病理学）分级

  • GX：分化程度不详

  • G1：高分化

  • G2：中分化

  • G3-4：低分化。

分期分组

  • 1 期：T1、N0、M0

  • 2 期：T2、N0、M0

  • 3 期：T1、N1、M0

  • 3 期：T2、N1、M0

  • 3 期：T3、N0、M0

  • 3 期：T3、N1、M0

  • 4 期：T4、N0、M0

  • 4 期：T4、N1、M0

  • 4 期：任意 T、任意 N、M1。

世界卫生组织的分类标准[5]

已经建立的并定期进行修订的世界卫生组织的分类标准是根据组织学特点来进一步区分肾癌的。这样可以预测肿瘤活动。

家族性肾肿瘤

  • 占不到 4% 的案例。

  • 可能是已知的由基因突变导致的综合征的组成部分（例如 von Hippel Lindau综合征、结节性硬化、3 号染色体易位重构、遗传性乳突状 RCC、Birt-Hogg-Dube、遗传性大嗜酸粒细胞瘤、遗传性平滑肌瘤性 RCC、家族性 RCC）。

恶性肾肿瘤

  • 透明细胞癌：占 RCC 的 80% 到 85%；典型病例表现为孤立性皮质病变，但在 0.5% 到 3% 的病例中出现双侧病变（也可能是多中心型）；大体病理标本通常为金黄色；可能显示出囊性变、出血、肉瘤样改变以及扩散到肾静脉；富尔曼 (Fuhrmann) 核分级是临床分期后最重要的预后因素；整体预后比肾乳头癌及嫌色细癌差，但是对系统性治疗的反应较好；散发病例通常表现出染色体 3p 缺失。在散发病例和与Von Hippel Lindau (VHL) 综合征相关联的病例均发现 VHL基因突变。

  • 肾乳头癌RCC (PRCC)：也被称为嗜色肾细胞癌，这些占 RCC 的 10% 到 12%；较常发病于双侧（在高达 33% 的案例中出现），或为多灶性及形态各异的肾乳头；频繁出血、坏死和囊肿；有 2 种细胞类型；1 类通常转移较好，多进展缓慢，且与 c-MET 癌基因突变相关；2 类更易向外侵袭，且与延胡索酸酯水解酶基因突变相关。肾乳头癌与7号染色体三体、17号染色体三体和Y染色体缺失相关，总体而言，比透明细胞癌预后要好。

  • 嫌色肾细胞癌：占 RCC 的 5%；大苍白细胞；通常病程进展较慢（尽管出现转移的概率为 10%）；如出现肉瘤样分化则侵袭性增强。

  • 多房囊性肿瘤：完全由囊肿组成；预后良好且一般无进展；通常是透明细胞癌的变体（显示 VHL 基因突变）。

  • 肾脏集合管癌：占肾癌的比例不到 1%；通常为转移性癌。

  • 肾髓样癌：具有侵袭性；罕见；见于具有镰状细胞性贫血特质的年轻黑人男性。

  • Xp11.2 易位/TFE3 基因融合引起的 RCC：一般发病于儿童和青年；引发 PRCC，而不是透明细胞癌。

  • 与神经母细胞瘤相关的 RCC：见于儿童期肾神经母细胞瘤幸存者。

  • 粘液性管状梭形细胞癌：低分化；女性更容易患病；缺失和增加若干染色体。

  • 未分类的 RCC：占 RCC 的 4% 到 6%；通常为晚期且预后不良；通常包含无法识别的细胞类型。

良性肿瘤

  • 乳头状腺瘤：肾上皮最常见的肿瘤；与 1 类和 2 类乳头状 RCC 相似的结构和遗传学改变，但是肿瘤大小定义为不到 0.5 cm。[5]可能表现为 PRCC 的癌前病变，正如常在 PRCC 病理性标本中发现的一样。[6]

  • 大嗜酸粒细胞瘤：肿瘤细胞的集合肿块，有时可快速生长或长大。一般为良性，侵犯或转移的可能性低。大嗜酸粒细胞瘤患者中有 10% 到 30% 的人可同时合并RCC。[7]

后肾肿瘤

  • 罕见。

  • 包含后肾腺瘤、腺纤维瘤以及腺纤维肉瘤。[5]

  • 后肾腺瘤最为常见，女性发病率高。通常不具侵犯性，转移的可能性很小，但是会引发疼痛、血尿，且可触及肿块。有人认为其与继发性红细胞增多相关。[8]

混合性上皮和间叶肿瘤[5]

  • 囊性肾瘤具有混合性上皮和基质的组织学特点，且出现于年过 30 的女性。

  • 肾脏混合性上皮和基质肿瘤很罕见。

  • 主要发病于具有雌激素治疗史的女性。

  • 会引发疼痛和血尿：手术治疗有效。

肾母细胞肿瘤

  • 包括肾母细胞瘤、肾源性残余以及部分分化的囊性肾母细胞瘤。

  • 肾母细胞瘤（Wilm 瘤）是一种小儿恶性肿瘤，并具有混合性上皮、基质和未分化的细胞。与异常的染色体综合征相关。[9]这是第四常见的儿童癌症。[10]

神经内分泌肿瘤

  • 罕见。

  • 包括类癌、神经内分泌癌、原始神经外胚层肿瘤、神经母细胞瘤以及嗜铬细胞瘤。

  • 源于肾脏的神经内分泌细胞。

其他成人肿瘤

  • 包括其他罕见的组织学，例如间叶肿瘤、淋巴瘤、生殖细胞瘤以及原发于其他部位的转移性肿瘤。

富尔曼 (Fuhrmann) 分级[11]

肿瘤分级是一项重要的预后特征，对RCC 病理学分类具有重要作用。富尔曼 (Fuhrmann) 分级是对核的分级评估，目前已被广泛应用；但是这一分级法需要不断完善，将来可能会有所改变。[12]富尔曼 (Fuhrmann) 分级体系[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 富尔曼 (Fuhrmann) 分级体系作者改编 Fuhrmann 等人的内容，Am J Surg Pathol 1982;6:655-663 [Citation ends].

Bosniak 分类

Bosniak 分类旨在根据 CT/MRI影像学检查，将囊性肾脏肿块分成 4 类。[13][14]Bosniak 分类[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Bosniak 分类作者改编 Meister 等人的内容，Clin Radiol。2009;64:589-600；以及改编 Israel 等人的内容，放射学。2004;231:365-371 [Citation ends].

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