BMJ Best Practice

肾细胞癌

治疗步骤

在过去，RCC 主要采用手术治疗（其他治疗选项很少，因为恶性肿瘤相对抗化疗和放疗）。手术仍然是局限性病变的基础治疗，而且对 1 期肿瘤的治愈率非常高 (＞90%)。[2][71]随着外科技术的改善，整体患者首次外科切除术后的效果也随之提高。完整切除局限性晚期肿瘤仍具挑战性，它可升高局部或全身复发的危险。

虽然一些晚期 RCC进展缓慢且自然史可变，但是在过去治疗转移性 RCC 的方法非常有限，预后通常很差。免疫治疗（例如α干扰素和白介素-2）对疾病有一定的控制能力，但是治疗产生的毒性却很显著。[72]

主要影响血管内皮生长因子 (VEGF) 通路的靶向系统性治疗自 2005 年出现后彻底改变了转移性 RCC 的治疗，而且这一前景持续改善，因为这些药物在新辅助和辅助治疗情况下得到快速发展。在过去被证实可改善晚期 RCC预后的减瘤性肾切除（在转移性疾病的情况下手术切除原发性肿瘤）的作用在分子治疗的时代有待探讨。最后，更加广泛地使用敏感性高的影像方法增强了对肾脏小肿块 (SRM) （定义为肾脏病变不到 4 cm）的检出，这提高了更早开始手术治疗的可能性。

肾脏小肿块/早期 RCC（1、2 期）

有证据表明 SRM（尤其是小于 2 cm 的）更可能是良性的（小于 1 cm 的可能性为 46%，小于 2 cm 的为 25%）。[1]一篇综述的总结如下，跟踪监测的生长缓慢的SRM（一年不到 0.2 到 0.3 cm），良性的可能性更大，或如果为恶性，不太可能转移；如确诊为 RCC这些生长较慢的病变在组织学上更可能是乳头状细胞亦或是嫌色细胞均尚不明确。[1][2]但是，生长速率不可作为预测良恶性的绝对指标，因为 RCC 也可表现为生长缓慢或不生长。[73]整体而言，小于 3.5 cm 的肿块，即使可能是 RCC，在 2 到 3 年内出现转移的可能性低。因此，有人提出跟踪监测有显著合并症、预期寿命不长和/或手术高危的老年患者的 SRM（尤其是小于 3 cm 的肿块）可能是最佳选择。[1][2]跟踪监测SRM并不是当前的国际标准，不推荐用于较为年青、身体健康且肿块可手术切除的患者。[2][3]

开放式根治性肾切除术有史以来就是具备手术条件的患者的治疗选择（术前可能需要活检，以确定是否存在恶性肿瘤，尤其是具备手术条件的高危险患者）。腹腔镜肾切除与开放性手术效果相当（甚至在治疗较大的肿瘤方面），所以如果技术可行，这是优先选择的方式。经腹膜和腹膜后入路的腹腔镜方法都已被评估。[74]使用机器人辅助的腹腔镜技术在早期研究中很有前景，但是需要不断地研究评估。[75]通常需同时进行同侧肾上腺切除术；有证据表明，只在肿瘤小于 4 cm 且术前影像学检查清晰显示肾上腺未受累及，方可以不行同侧肾上腺切除术。[71]影像学检查清晰显示无转移的肾下极肿瘤通常也可以不行肾上腺切除术。淋巴切除术不是标准的治疗规范，因为没有证据显示它可提高生存率。

肾部分切除/保留肾单位手术（NSS）过去仅针对单侧肾，或者考虑对侧肾功能不全时进行；但为了长期保留更多的肾功能，现在一般提倡（应用开放术式）应用NSS治疗小于 4 cm的肿瘤/SRMs。我们将继续收集比较肾脏全切术与 NSS的肿瘤预后数据；[76][77]但是，越来越多的证据表明根治性肾切除术（与 NSS 相比）同随后的慢性肾功能不全风险升高有关，这种情况可能导致非癌性的健康问题。[78][79][80]对于经合理挑选的患者，他们在NSS和根治性肾切除术后有相似的生存期。[81]只要技术可行，应尽量进行 NSS，一些机构提倡将这一方法而不是根治性肾切除术作为早期 RCC 的治疗标准。[82]对于多灶性或双侧肿瘤患者（尤其是那些具有遗传性综合征和RCC风险逐渐增加的患者），NSS可能尤为重要，它可以更长久地保留患者的肾功能。一些早期证据表明应用分子药物（酪氨酸激酶抑制剂）的新辅助疗法或许有助于缩小肿瘤大小，使应用NSS 或消融术来处理肿瘤成为可能；但是这仍然有待验证。 [83]肾切除术后的患者可选择参加研究辅助疗法的临床试验。

虽然手术治疗仍然是这类患者的标准疗法，但还有一种可以治疗小型肿瘤的方法为局部消融术。[84][85]最常使用的消融技术为射频消融（RFA）和冷冻消融。RFA 通过高频电流的凝固作用使肿瘤细胞死亡。冷冻消融则通过局部冷冻导致细胞死亡。证据显示针对SRM 的局部消融术的术后预后良好，其中冷冻消融的局部控制作用更佳，肿瘤转移的风险更小，同时重复治疗的需求更少。[86]局部消融术可用于需要保留肾功能的患者（例如有多处病变危险的 von Hippel Lindau 综合征患者或者单侧肾患者）或医生认为因合并症而不适合手术治疗的患者。

局部晚期 RCC（3 期）

针对局部晚期 RCC 且符合手术条件的患者，标准的治疗方法为根治性肾切除术，如果主要的突出特征是淋巴结病（通常是反应性的），那么应该进行根治性肾切除术以图治愈。对于侵犯下腔静脉的肿瘤，可能存在一定的技术难度，但应用先进的外科技术仍然有根治性切除的可能性，[68]而且与直接侵犯下腔静脉壁的患者相比，活动性癌栓患者的预后更佳。[87]下腔静脉存在癌栓的 RCC需要具有该领域专业知识的多学科团队来治疗。[88]

20 世纪 50 年代以来，表明肾切除后使用辅助免疫治疗可提高这些患者2 年生存率的证据有限。[68]然而，近期的荟萃分析表明手术治疗后进行辅助化疗、疫苗、免疫治疗或生物化疗似乎对局部晚期 RCC没有益处。[89]已有试验正在研究新的辅助靶向治疗（例如舒尼替尼、索拉非尼或贝伐单抗）；其中一些药物表现出早期治疗前景。[90][91][92]目前，对于局部晚期 RCC 患者，尤其是难以实施肾切除或肾切除不成功的患者，应考虑参加新辅助治疗的临床试验。一些治疗方案所评估的分子药物（酪氨酸激酶抑制剂）缩小肿瘤的效果似乎与肿瘤的初始大小相关（对较小的病变更有效）；[83]但是，新辅助疗法目前仍处于临床研究阶段，最常建议用于真正的局部晚期并且不可切除的肿瘤。[93]

转移性疾病（4 期）

对于具备手术条件的患者，目前尚无关于转移性病变切除的正式指南。但是，通常只有体能状况良好的患者才符合手术指征，尤其是仅存在几处独立远端转移病变的患者，减瘤性肾切除术仍然是原发性肿瘤的一种治疗选择。转移灶切除术可与肾脏手术同时进行，或单独进行。转移性病变的切除还可以在原治愈性肾切除术复发后进行，尤其可以在复发病变造成的负担较小且患者身体状况尚可时进行。

切除转移性病变最常见的目的是为了根治，对肺部转移病变最为适合。就诊时转移灶造成的负担较小或者在至少1 年以前进行过原治愈性手术后复发的健康患者应考虑接受转移灶切除术，尤其是当他们出现肺部转移时。但是，转移灶切除术的作用和最佳时机目前仍有争议，且需要进一步的研究。证据 B

在罕见的情况下，转移性 RCC 会自然消退；有证据表明原发性肿瘤的减瘤性肾切除术可促进转移灶自行消退。[95][96]总体而言，自 2000 年这些数据（证明接受过减瘤性肾切除的转移性 RCC 患者的中位生存期有所改善）公开之后，原发性肿瘤的减瘤性肾切除术逐渐成为人们广泛接受的一种治疗方法。手术并发症（器官功能障碍/全身功能状态较差）让一些患者感觉不适而无法接受术后免疫治疗，这是该方法弊端之一。尽管如此，对于经过慎重选择的患者（具有透明细胞组织学且功能状态良好），仍应考虑进行减瘤性肾切除术；长期（9 年）随访显示，与仅接受干扰素治疗的患者相比，接受减瘤性肾切除术的患者的预后具有持续地改善。[97]进一步的证据表明，非中枢神经系统病变或骨病变的患者也可能受益，肿瘤减积的可能性超过 75%。[98]需再次指出，手术的作用和时机在靶向治疗时代仍然有待验证，一些试验正在对这一方面进行研究。回顾性证据表明，与单一使用靶向治疗相比，于减瘤术后再使用抗血管内皮生长因子疗法治疗的患者的中位生存期有所改善（20 个月对比 9 个月）。[99]

以细胞因子为基础的免疫治疗[α干扰素、阿地白介素/白介素-2（IL-2）]

过去人们发现的对转移性 RCC 唯一有些疗效的系统性治疗。机能状态良好[ECOG（东部肿瘤协作组）评分 0-1]且具有透明细胞组织学的患者可以考虑，同时有人提出肉瘤样病变也可能从治疗中获益。[100]在当前的靶向治疗时代，对分子药物有禁忌，分子药物对患者有显著毒性或靶向治疗时出现进展后的患者仍然可以尝试免疫治疗。[101]
反应时间一般少于 12 个月。
大剂量 IL-2：7% 到 8% 的患者在大剂量的 IL-2 治疗后可获得完全缓解。[102][103]其中一些患者的生存期延长（最长达 10 年）。[102]但是一般总体缓解率变化不大（最高达到 15%），大多数治疗患者死亡率的改善也较小。[104]大剂量的 IL-2 具有相当大的毒性，应在拥有经验丰富的医疗团队的医疗中心住院治疗，以期提高治疗指数和改善患者预后。[105]大剂量的 IL-2 逐渐显现出一些新的问题，即一些分子治疗后忌用高剂量 IL-2。证据 A白介素-2 (IL-2) 的禁忌症：有高质量的证据表明在血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂治疗后使用 IL-2 不安全。[106]
α干扰素毒性较小，但治疗效果也比大剂量的 IL-2要差。α干扰素的试验结果表明该药对生存率无益；[107]但是，相对较低的毒性使其可以与其他治疗（一般是减瘤性肾切除术）联合使用。

包括血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶向（m-TOR）抑制剂在内的靶向分子治疗一般用于具有良好机能状态（ECOG 评分 0-2）和透明细胞组织学的患者。[50][101]关于靶向分子治疗用于非透明细胞 RCC的证据确实存在，但非常有限。[30][108][109]这些治疗应在具有不良反应治疗经验以及疗效评估经验（评估疾病可能进展和转移的患者是否能够从治疗中获得持续的收益）的肿瘤科医生的监督下进行。

VEGF 抑制剂

旨在抑制血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR)通路[108]的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已彻底改变了转移性 RCC 的系统治疗。
人们发现舒尼替尼优于α干扰素（前者的中位总生存期为 26.4 个月，而α干扰素为 21.8 个月；无进展生存期为 11 个月，而α干扰素为 5 个月）。[110]毒性作用包括高血压、手足综合征、腹泻、疲乏、蛋白尿、甲状腺功能障碍、肝毒性以及心脏功能障碍。[111][112][113][114][115][116]尽管存在这些毒性，与干扰素治疗患者相比，舒尼替尼治疗患者的与健康相关的生活质量有所提高。[117][118]有一项研究表明，与被认可的治疗剂量相比，即 4 周疗程后停止治疗 2 周，舒尼替尼连续给药并没有更多的在疗效和安全性方面的收益。因此，使用被认可的治疗剂量仍然是标准治疗。[119]有研究正在继续评估舒尼替尼的个体化给药方案。[120]舒尼替尼治疗开始前需测量的基础指标应包含甲状腺功能检查、尿液分析、全血细胞计数、生化检验，如果患者之前存在心力衰竭病史或已知具有心脏危险因素，则还需要评估心脏功能。[101]对于这些参数在治疗过程中应多久进行一次评估，这一点并没有明确的共识，但至少应进行以症状为基础的评估。应认真监测血压并及早治疗。证据 A
帕唑帕尼是另一种口服酪氨酸激酶抑制剂，在转移性透明细胞 RCC 的一线治疗中，它对无进展生存期的改善作用大于安慰剂（11.1 个月比 2.8 个月）。本项研究的最终总生存率表明两组并无统计学差异；但是在对交叉患者进行校正时发现，帕唑帕尼的死亡率低于安慰剂（风险比为 0.5）。[122]其毒性与其他酪氨酸激酶抑制剂（例如舒尼替尼）相似，其中肝毒性和高血压尤其令人担忧。对比性评估舒尼替尼与帕唑帕尼作为一线治疗的 COMPARZ 研究数据表明，帕唑帕尼在无进展生存期方面的作用并不亚于舒尼替尼。[123][124]此外，一项针对患者对这两种治疗的偏好的研究结果表明，帕唑帕尼的毒性较小，例如疲乏和口腔黏膜炎（虽然肝毒性较为常见）；该研究表明，因为耐受性更好，所以就生活质量而言帕唑帕尼作为一线治疗优于舒尼替尼。[125]两种酪氨酸激酶抑制剂均可作为转移性疾病患者的一线治疗，选择时应视个人情况而定。
索拉非尼也是一种对血管内皮细胞生长因子、血小板衍生的生长因子受体以及 Ras/Raf/ERK 通路具有影响的小分子多激酶抑制剂。[108]索拉非尼已被证实可改善既往使用 IL-2 或 α 干扰素治疗失败的患者的无进展生存期和临床受益率。[126]交叉试验的截尾数据显示，索拉非尼对总生存期的改善具有统计学意义（18 个月比 14 个月）。[127]索拉非尼的毒性与舒尼替尼的相似，但毒性可能较小。[111][128]近期，对 3 期数据的分析发现，索拉非尼除了有其他酪氨酸激酶抑制剂相关的副作用外，还会增加肌肉萎缩的风险。[129]索拉非尼与α干扰素联合使用可能有益，但是毒性堪忧。[108]
贝伐单抗是抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体。早期试验证明了贝伐单抗单药治疗对有既往免疫治疗史的患者有效。贝伐单抗与α干扰素联合使用的疗效更具说服力，与单独使用干扰素相比，贝伐单抗可以改善无进展生存期；[130][128]这项 3 期试验显示，贝伐单抗组的总生存率较高，但无统计学意义。[131]此外，贝伐单抗尚未与其他口服酪氨酸激酶抑制剂直接对比。一项评估贝伐单抗与m-TOR 抑制剂——替西罗莫司联合用药的研究未能证明，作为一线治疗，前者比舒尼替尼或贝伐单抗与干扰素联合用药更好地改善生存率。[132]贝伐单抗与替西罗莫司合并用药的毒性也非常强，且临床受益率低。[133]在一项 3 期研究中，贝伐单抗联合替西罗莫司或贝伐单抗联合干扰素的总生存期相似（均为 25 个月）。[134]对这两种方法的毒性与功能性的评估各异；但是全球总体对健康指标的测量是相似的。贝伐单抗的不良反应包括乏力、疲乏、高血压、蛋白尿以及胃肠穿孔（罕见）。出血也与贝伐单抗治疗相关，而与其他实体瘤患者相比，RCC 患者出血通常更常见。[135]贝伐单抗单一治疗或与其他药物联合使用均不是首选的一线治疗。
阿西替尼是第二代血管内皮生长因子受体的选择性强效抑制剂。一项大型的 III 期临床试验在既往只接受过一种全身治疗（这些治疗包括舒尼替尼、贝伐单抗加α干扰素、替西罗莫司或细胞因子）的患者中对阿西替尼与作为二线用药的索拉非尼进行了对比。改善中位无进展生存期（PFS）的主要终点已被满足，结果偏向于阿西替尼，其 PFS 为 8.3 个月，而索拉非尼为 5.7 个月（研究人员评估）。[136]最终总生存率和安全结果显示，这两种治疗的总生存期没有差异。进一步分组分析显示，舒张压（DBP）超过 90 mmHg 的患者无论使用哪种药物均比舒张压正常的患者具有更长的总生存期。[136]阿西替尼仍然是 mRCC（转移性RCC）有效的二线治疗选择。一项二线治疗的荟萃分析表明，阿西替尼在无进展生存期方面的作用优于索拉非尼和帕唑帕尼。[137]一项比较阿西替尼和索拉非尼作为一线治疗的研究结果表明，阿西替尼对无进展生存期有所改善（10.1 个月对比索拉非尼的 6.1 个月）；但是并未发现具有显著的统计学差异。但与索拉非尼相比（14%），阿西替尼的总体缓解率较高（32%）。[138]腹泻、高血压和甲状腺功能减退较常见于阿西替尼，而手足综合征和皮疹较常见于索拉非尼。[138]大部分监管机构现已批准阿西替尼作为转移性 RCC的二线治疗（在针对转移性疾病的既往治疗期间进展之后）。[139]早期试验结果表明根据毒性和肿瘤反应进行个体化给药可能有所帮助。[140]

m-TOR 抑制剂

m-TOR通路是 RCC 的重要靶点。

替西罗莫司是一种 m-TOR 抑制剂，已经证实它可以改善无既往治疗史和预后不良的转移性 RCC 患者的总生存率。[141]最常报告的不良反应有皮疹、乏力、外周水肿、高血糖以及高血脂。禁止联用ACE抑制剂，因为可能会发生皮下血管性水肿。[142]一项评估替西罗莫司与贝伐单抗联合用药的研究未能证明，作为一线治疗，前者与舒尼替尼或贝伐单抗与干扰素联合用药相比可以改善生存率。[132]贝伐单抗与替西罗莫司联合用药的毒性也非常强，且临床受益率较低。[133]在一项 3 期研究中，贝伐单抗联合替西罗莫司与贝伐单抗联合干扰素的总生存期相似（均为 25 个月）。[134]对这两种方法的毒性与功能性的评估各异；但是全球总体对健康指标的测量是相似的。因此，不推荐在临床上联用替西罗莫司与贝伐单抗。研究还在接受舒尼替尼一线治疗期间疾病出现进展的患者中评估了替西罗莫司与索拉非尼作为转移性疾病二线治疗的疗效。人们发现替西罗莫司 12 个月的中位总生存期逊色于索拉非尼 16 个月的中位总生存期。[143]该研究表明，给酪氨酸激酶抑制剂排序可能更适用于转移性 RCC的治疗。
依维莫司是另一种 m-TOR 抑制剂，一项针对二线或三线治疗用药的大型随机对照试验，其显示有对既往治疗史的患者依维莫司可提高3个月的无进展生存期。[144]这些患者大部分已接受过酪氨酸激酶抑制剂的治疗（抗血管内皮生长因子治疗，例如舒尼替尼或索拉非尼）。总生存期无统计学差异，但是这可能是交叉研究引进了混淆因素所造成的。当各种模型的数据分析经过调整后，会发现4个月左右的生存期也会获益。[145]一些权威机构不推荐使用依维莫司作为二线治疗，因为，总生存率仅在建模中有显著意义。[145]不良反应包括高血糖症、乏力以及肺炎。一项 2 期非劣效性研究的临时数据于 2013 年发表，该研究评估了舒尼替尼一线治疗后使用依维莫司治疗进展性疾病对比依维莫司一线治疗后使用舒尼替尼治疗进展性疾病的顺序（RECORD 3 试验）。依维莫司后使用舒尼替尼非劣效性的主要终点并未达到。此外，舒尼替尼/依维莫司的顺序呈现较好的总生存率趋势。[146]因此，根据这些发现，在酪氨酸激酶抑制剂治疗后使用 m-TOR 抑制剂仍然被做为治疗的模式。[146]

一篇Cochrane综述回顾了到目前为止所有应用以VEGF和m-TOR通路为靶向的分子药物来治疗转移性RCC的随机临床试验，并指出：无论是一线或二线治疗，这些分子药物都有助于改善总体无进展生存期。这些治疗极少能完全缓解病情，因此并不是治愈性的。一个无安慰剂对照的试验报告了在与健康相关的生活质量上的收益，[147]此类研究数据正在被广泛采集以用于在这些药物之间进行相互比较。

靶向治疗的最佳排序仍然是转移性 RCC 治疗中的一大挑战。一般的方法提供酪氨酸激酶抑制剂作为一线治疗。在这种情况下，有最好的证据表明舒尼替尼或帕唑帕尼具有较好的疗效和可控的毒性。如果患者在一线酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现进展，可以尝试另一种酪氨酸激酶抑制剂（索拉非尼比安慰剂或替西罗莫司更有效，阿西替尼比索拉非尼更有效）。此后，有数据支持使用 mTOR 抑制剂（即替西罗莫司、依维莫司）作为三线治疗。酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现进展的另一种二线治疗选择为，使用依维莫司后联合另一种酪氨酸激酶抑制剂（根据既往暴露史和耐受性，选择索拉非尼、阿西替尼、帕唑帕尼或舒尼替尼）作为三线治疗。

靶向分子治疗的其他考量因素。

一般而言，机能状态良好且疾病预后特征良好的转移性RCC 患者有酪氨酸激酶抑制剂、m-TOR 抑制剂、贝伐单抗和免疫治疗（尤其是 IL-2）的证据。大部分试验已包含仅有透明细胞或透明细胞组织学为主的肿瘤。预后特征不良的患者也可使用m-TOR 抑制剂替西罗莫司治疗，但是 Karnofsky 机能状态量表得分需要超过 70 分。
需要手术的靶向治疗的患者可能在减少出血和愈合并发症方面受益于以下方法：手术前 5 个星期停止使用贝伐单抗，并在手术后 4 个星期重新使用；手术前 24 到 48 小时停止使用酪氨酸激酶抑制剂，并在手术后 3 到 4 个星期重新使用；手术前 7 到 10 天停止使用 m-TOR 抑制剂，应在手术后 3 个星期重新使用。[148]

特殊患者群

经证实，靶向分子治疗对患有转移性 RCC 的年老患者（年龄超过 65 或 70 岁）与年轻患者有相似的益处；但是对于这些老年患者，应特别考虑合并疾病和器官功能障碍，因为这两种情况可使药物的某些特定毒性出现的可能性更大，或使毒性更明显。[149]