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病因学

关于老年斑和神经原纤维缠的形成，有数种理论。目前最广泛接受的解释为淀粉样蛋白假说。[10]阿尔兹海默病患者的大脑因β-淀粉样蛋白的过度生产或清除减少而存在过多的神经元间淀粉样(Aβ)肽。这样会导致形成密集的淀粉样低聚物，作为弥散性斑沉淀下来。这些斑块经小神经胶质活化、细胞因子形成及补体级联反应活化导致炎性病变。炎症会促使神经炎斑形成，导致突触和神经炎损伤以及细胞死亡。

第二个理论为，AD 是因 tau 蛋白（细胞内稳定微管的一种微管相关蛋白）聚合异常而引起。AD 患者的 tau 蛋白累积形成神经细胞内团块，被称为神经原纤维缠结和营养不良性神经突。淀粉样蛋白前体蛋白 (amyloid precursor protein, APP) 和早老素 (presenilin, PAEN) 1、2 基因编码的蛋白参与Aβ肽降解。这些基因的错义突变是大多数早发型 AD 的原因。

AD 的非遗传性病因尚待证实。数项研究表明，头部损伤为患 AD 的一种危险因素。[11]部分研究还显示，血清胆固醇和同型半胱氨酸水平增高有导致 AD 发生的风险。[12][13]关于维生素 E、维生素 C 与痴呆之间的关联，尚有争论。[14]

吸烟、中年肥胖及高饱和脂肪饮食等生活方式因素也与 AD 发生风险增加有关。[15]

病理生理学

AD 患者脑部的大体检查显示，脑重量减轻：通常比平均水平低 100-200 g。颞叶区、额叶区及顶叶区皮质萎缩较明显，而丘脑、脑干、小脑半球及基底神经节的尺寸和重量正常。尸检研究显示，老年斑和神经原纤维缠结是典型的微观组织病理学特征。斑块由β-淀粉样蛋白构成，位于细胞外，而神经原纤维缠结则位于细胞内，由细胞骨架微丝构成。这些变化通常出现于海马、杏仁核、皮质及基底核中。缠结的丰富程度与临床疾病和认知减退的严重程度大致成正比。可能的原因为β-淀粉样蛋白诱发脑细胞损伤，包括细胞内钙沉积、氧自由基和一氧化氮产生以及炎性病变。[16][17][18]基底前脑中的胆碱能神经元受损，导致胆碱能神经传递水平降低。这就是采用胆碱酯酶抑制剂治疗的基础。此外，还对一种神经元损伤机制——谷氨酸神经递质系统经 N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl D-aspartate, NMDA)受体过度激发进行了研究，并因此产生了治疗疾病的新一类药物。[19]其他发现包括蓝斑核和中缝核变性，随后出现血清素、促肾上腺皮质激素释放因子、谷氨酸盐及去甲肾上腺素（降肾上腺素）等神经递质缺陷。

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