BMJ Best Practice

治疗步骤

应根据症状和社会情况进行个体化治疗。确诊后第一步是向患者及其家人提供教育、支持及资源。该消息经常令人悲痛，并可能引起关于病程、时间进程及可能的治疗措施等诸多问题。应有社会工作者、心理学家或其他精神健康专业人员来提供情感支持和社会心理支持。应将患者转至社会服务机构（如美国阿尔茨海默病协会）。现已出版许多实用的书籍和小册子。Alzheimer's AssociationNational Institute on Aging: About Alzheimer's disease - caregivingMedlinePlus: Alzheimer's caregiversFamily Caregiver Alliance resource center

家人应意识到，记忆、行为、情绪及功能会不可避免地出现疾病相关的缺陷（例如：失禁、不活动、意识混乱）。应在疾病症状的当前情况下，对这些进行探讨。为了评估一些特定领域，包括运输、驾驶及其他自理需求，应考虑进行家庭安全评估以及职业治疗人员评估。[69][70]如果未准备卫生保健的事先声明或委托书，应开始准备这些文件，并进行其他关于临终的讨论。

应告知患者及其家庭使用药物和非药物治疗该疾病认知和行为症状的获益与风险，以便作出关于使用这些措施的知情决策。接下来的治疗步骤会视个体患者的具体症状以及照护者的需求及反应而定。虽然表明非药物干预可有效控制痴呆患者激越和攻击行为的证据很薄弱，但这些方法往往可增强照护者的信心，并减轻照护者的痛苦。[71]一项 meta 分析显示，照护者支持团体对照护者有益，如果有条件，则应予以考虑。[72]

晚期/末期护理包括姑息性措施、临终选择及与家人探讨护理目标。美国阿尔茨海默病协会宣传册对这些事项进行了概括介绍。Alzheimer's Association: Publications

药物干预包括：应用胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂，以及针对非药物干预难治性行为症状，谨慎使用小剂量抗精神病药物、心境稳定剂及苯二氮䓬类药物。

认知障碍：推荐的药物治疗

药物治疗的主要目标是：

  • 通过维持记忆和功能方面的能力来减缓疾病症状进展

  • 减轻行为障碍

  • 推迟入住疗养院。

药物治疗并不能延长寿命或延长疾病病程。虽然少数个体的记忆有显著改善，但是大部分治疗起效患者的疾病相关症状仅相对稳定 1-2 年。两类主要药物治疗被用于 AD：

  • 胆碱酯酶抑制剂[73]

  • NMDA 受体抗结剂。

两类药物的作用机制不同，可联合用药，以获取更大的潜在有效性。[74][75]两类药物通过改变神经递质的平衡发挥作用，该平衡因神经元损伤而被破坏。

在 3 种已批准的胆碱酯酶抑制剂中，美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 仅批准使用多奈哌齐。卡巴拉汀 (rivastigmine) 和加兰他敏被批准用于治疗轻度至中度 AD。证据 C很少使用他克林（第一种被批准用于 AD 的药物），因为担心它具有致命的肝脏毒性和显著的胃肠道副作用。[76][77]证据 C这些药物可口服，现在也有卡巴拉汀透皮制剂；这种贴剂与口服疗法具有相似的有效性，[80]并且依从性更高，[81]部分证据表明它可以减少胆碱能性不良反应，与胶囊制剂相比，照护者更喜欢使用贴剂。[73][82][83][84][85] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 一项研究表明，较大剂量贴剂可能提供更大益处，并且已被美国 FDA 批准使用。[86]经历副作用的患者可从口服治疗过渡到经皮治疗，而且不会发生严重并发症。[87]

目前已有每日一次的缓释型加兰他敏制剂；当依从性或给药合理性成为问题时，可予以考虑。研究显示，加兰他敏 16 mg/日是轻度 AD 患者的最佳给药剂量。加兰他敏 24 mg/日对中度 AD 患者有效。[88]研究显示，多奈哌齐对任何阶段的该疾病均有效。仅批准将较高剂量配方用于重度疾病，但剂量较高时副作用（尤其是胃肠道副作用）会显著增加。[89]所有治疗应从尽可能低的剂量开始，逐步调整剂量，以最大程度减少胆碱能性不良反应。对于药代动力学更敏感的老年患者以及病情可因乙酰胆碱代谢改变而加重的患者，这一点尤其重要。肾脏损害和肝功能障碍也会影响给药。随着症状增加以及行为、心理症状的恶化，应考虑同时使用美金刚和胆碱酯酶抑制剂。

这些药物的临床益处较小。[73]证据 C然而，非盲扩展试验显示，在持续接受治疗的情况下，其有效性可能持续 1 年以上。[90][91]

一研究纳入了使用多奈哌齐至少3个月的中度至重度疾病患者，让这些患者停用多奈哌齐、继续使用多奈哌齐、停用多奈哌齐并使用美金刚或者继续使用多奈哌齐加用美金刚，结果显示继续应用多奈哌齐或美金刚治疗 12 个月能使认知和功能获得具有临床意义的改善。[92]

美金刚是一种部分 NMDA 拮抗剂。它的耐受性良好，能改善结局，[93]被推荐用于中度至重度痴呆人群。[94][79]证据 C可单独使用或联合胆碱酯酶抑制剂用于中度至重度痴呆。目前不推荐用于治疗轻度 AD。如果胆碱酯酶抑制剂不能被耐受和/或无效，则应单独给予美金刚。[95]

认知障碍：证据有限或没有效果的药物治疗

关于抗炎药物对减慢 AD 进展的有效性，尚有争议。研究表明，传统非甾体抗炎药 (nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)[96][97]证据 B以及 COX-2 抑制剂都对该病的认知或行为症状没有一致或具有临床意义的影响。罗非考昔（一种 COX-2 抑制剂）已因不良心脏事件而被停止使用，塞来考昔因致命性心血管血栓事件和胃肠道出血被贴上黑框警告标签。阿司匹林等传统非甾体抗炎药可能会有一些作用，特别是如果疾病是混合型或伴有心血管危险因素。证据 B然而，又存在其他担忧，因为使用阿司匹林可能与 AD 患者颅内出血风险增高有关。[100]Cochrane 系统评价总结道，没有证据支持将这些药物用于治疗 AD。[101] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

一项 Cochrane 综述发现，没有证据表明给予轻度认知障碍 (mild cognitive impairment, MCI) 患者维生素 E 可预防其进展为痴呆，也没有证明维生素 E 可以改善由 AD 引起的 MCI 或痴呆患者的认知功能。[39] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 有关银杏制剂在 AD 治疗和预防方面功效的证据不一致。[41][102][103][104]证据 C然而，关于总计超过 5000 例患者的纵向研究显示，它在防止患者从正常或轻度认知障碍进展至 AD 方面无益处。[40][41]因为与高纯度提取物相比，无需处方即可获得的银杏制剂在活性成份的纯度和浓度方面各有不同，因此通常不推荐这种治疗。研究表明，激素替代治疗（雌激素）可降低患阿尔茨海默病和其他类型痴呆的发生风险。但是，几乎没有高质量的证据表明其有效。证据 C

试验结果还显示，他汀类降脂药物、[105][106][107]ω-3 多不饱和脂肪酸、[108]罗格列酮（一种降糖药）[109]及一种非甾体抗炎药 Tarenflurbil[110]对 AD 临床体征和症状没有显著影响。

认知障碍：证据有限或没有效果的非药物治疗

有限的证据表明，音乐疗法、[111]温柔触摸及体育锻炼对 AD 治疗可能有益。[112]音乐疗法已经显示可以适度改善痴呆患者的抑郁症状，但对激越或攻击性的效果很小或没有任何效果。[113]一项 Cochrane 综述表明，运动可能会改善痴呆患者的日常生活活动，但未发现运动对认知、抑郁症状或行为有益的证据。[114]在相关照护者的帮助下使用记忆辅助工具也可能有益。[115]只有有限的证据表明对早期痴呆患者进行认知康复干预有用，但是关于这方面的随机对照临床试验较少。[37][116]一项随机对照临床试验确实表明，认知刺激治疗方案有一些益处。[117] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

在二十世纪 60 年代和二十世纪 70 年代，研发出了用于痴呆患者的认可疗法。该疗法强化患者的真实情况和个人事实。目前无足够的证据支持推荐使用此疗法。[118]证据 C目前也没有足够的证据推荐使用怀旧疗法。证据 C

行为和心理症状管理：概述

虽然之前的研究更注重该病的认知症状，但是行为症状的管理也同样重要。这些表现是 AD 固有的，随着疾病不断进展，治疗变得越来越困难。AD 的行为和心理症状包括：

  • 焦虑

  • 激越

  • 攻击性

  • 徘徊游荡

  • 幻觉

  • 妄想

  • 抑郁

  • 失眠。

这些表现的管理应包括照护者、家庭、医生及医疗机构之间的协调。应用药物治疗之前应先尝试所有行为疗法。需要注意的是，行为症状与更迅速的进展有关，[119]并且可预测此类人群因非精神病原因而入院，但尚不清楚这种相关性的机制。[120]

行为和心理症状管理：非药物治疗

应鼓励家人和照护者促进患者的自理能力，使其尽可能长久维持。提供舒适环境和鼓励社交聚会等简单措施有助于患者作出调整来适应周围环境，并减轻其焦虑和激越。园艺工作、使用吸尘器及摆餐具等活动可作为日常活动，能培养自我价值感。携带身份识别腕带或声音和运动探测器等措施能为漫游徘徊的患者提供安全的环境，并最大程度减轻照护者负担。有建议指出，可以携带采用全球定位技术的设备，对于难以照顾的病例，该设备能使照护者感到安心。Alzheimer's Society: assistive technology

AD 患者会经常失眠。让患者在白天多活动的措以及避免小睡，可以减少夜间觉醒。研究表明，睡眠卫生、每日散步及光照疗法等其他措施可改善睡眠质量。[121]提供安排合理、平静的日常生活有助于改善激越、妄想及幻觉等行为。有用的措施包括：

  • 总是提前解释护理措施，例如穿衣服或协助洗澡

  • 有机会就给予书面指导

  • 确保医生和护理人员对共存疾病进行恰当的处理

  • 使用日历、时钟及图表帮助患者确定时间和地点。

  • 夜间使用光照来减轻意识混乱和躁动

  • 确保环境安全，如果患者常常徘徊，移走可能伤害他们的不必要家具和物品。

应提供照护者支持和口头咨询，因为这可能有助于推迟患者入住疗养院的时间，并减轻照护者的抑郁。[122][123]证据 A研究表明，抑郁管理中的锻炼证据 C和教育方案对痴呆患者有一些功能方面的益处。[124]参与常规锻炼老年人的 AD 发病时间延迟。[125]肯定、重新定向、平静舒缓的环境、音乐、更加个体化的护理以及避免身体限制等技术，在 AD 护理中很常见，无论是在疗养院内，还是疗养院外。[126]

一些数据表明，非药物干预（例如，认知行为疗法、人际关系疗法）可能会减轻轻度痴呆患者的焦虑和抑郁症状。[127]

行为和心理症状管理：药物治疗

治疗的目的：

  • 减轻症状严重程度

  • 改善患者的生活质量

  • 减轻照护者压力。

AD 患者行为症状的发生率如下：激越 50%-70%、焦虑 30%-50%、抑郁 25%-50%、妄想 15%-50% 及幻觉 0%-25%。[121]治疗行为症状的一个最重要的环节是确保患者已经在服用胆碱酯酶抑制剂。[128]

其他策略不起效时，应实施药物管理。抑郁是 AD 患者很常见的症状，对认知功能有显著影响，还会增加照护者的压力。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) 被认为是有抑郁症状的 AD 患者的首选治疗，但一项荟萃分析和之后的一些临床试验对这些患者接受抑制剂治疗的效果提出了质疑。[129][130]然而，没有其他已知的有效治疗方法，因此仍然考虑将这些药物作为首选治疗药物。推荐进行限定时间的试验性用药（即 3-6 个月），同时仔细监测不良反应和疗效（例如，采用老年抑郁量表或康奈尔痴呆抑郁量表）。应考虑将舍曲林、[131]西酞普兰及艾司西酞普兰作为一线治疗药物，而具有较长半衰期和更多 P450 相互作用（氟西汀、帕罗西汀）的药物应慎用。证据 C出现食欲不振和失眠时，使用米氮平是一种恰当的治疗。

关于对这类患者应用抗精神病药物，争议越来越多。[132][133] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 一些研究显示，利培酮等抗精神病药物可在一定程度上改善行为症状。[134]证据 C然而，有证据表明，使用典型和非典型抗精神病药物均导致了痴呆患者的死亡率增加（潜在机制尚不清楚），[132][133]并且使用非典型抗精神病药物增加了急性肾损伤风险。[135]证据 B对于所有用于治疗痴呆相关精神障碍的非典型和典型抗精神病药物，FDA 已发出了黑框警告。服用常规抗精神病药物时锥体外系副作用更常见，对于这类人群，应更加注意。对于激越、徘徊游荡、幻觉及妄想等症状，许多临床医生会继续使用这些药物。如果有证据表明患有血管性痴呆，则应避免使用抗精神病药物，因为有报道称卒中和心血管事件的发生率会增加。一项 2015 年的系统评价和 meta 分析得出的结论为，胆碱酯酶抑制剂和非典型抗精神病药物可能影响阿尔茨海默痴呆患者的行为，但应谨慎使用。[136]

使用极低剂量可能对管理精神病症状有一定作用。不过，

  • 应先尝试所有的行为和社会心理疗法。[137]

  • 应频繁监测认知和定向功能。

  • 应与照护者讨论相关风险，并与他们合作制定决策。

  • 在疗养院应有特殊护理，在这些机构，因为难以管理具有危险性的行为，可能发生非故意的用药剂量增加，而未充分意识到其风险。

  • 如果有证据表明存在神经病学症状、意识混乱增加或活动减少，应停止治疗。此外，应适当监测心脏和代谢方面的副作用。

  • 已将选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) 用于治疗行为症状。[138]一项随机、对照临床试验的数据表明，西酞普兰可减轻患者的激越、易激惹、焦虑、妄想以及照护者的痛苦。[139][140]有较轻微认知障碍和中度激越的患者更可能对西酞普兰有反应。[141]监测心脏副作用（例如 QT 间期延长）很重要。

  • 关于卡马西平在治疗激越和攻击性方面的有效性，已有一些证据。[142]证据 C研究显示，与氟哌啶醇等典型药剂相比，曲唑酮有助于治疗AD 相关的激越。[143]有一些证据表明，低剂量曲唑酮能改善 AD 患者的睡眠。[144]

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