BMJ Best Practice

治疗步骤

克罗恩病的治疗非常复杂，上述所有疗法应由擅长治疗此病的专科医生实施。初始治疗方案需要频繁监测临床反应、并且需要具备常见副作用的相关知识以及处理潜在的严重不良事件的专业技能。由于这些原因，自诊断伊始该病就需要专科医生介入。特殊疗法（例如免疫调节剂）仅可由经验丰富的专科临床医生着手实施。在某些领域，治疗证据和疗法经验有限。最好根据患者的实际情况因人而异地选择最适当的疗法，并在与患者进行深入探讨之后，作出治疗决定。克罗恩病儿童患者的特定治疗不是本文的讨论内容。治疗选择的受以下因素影响：[56][57]

  • 患者年龄

  • 疾病部位和活动度（克罗恩病是一种高度异质性疾病，具有许多不同的表型，例如回盲肠、结肠、上消化道和肛周疾病）

  • 疾病行为

  • 先前的药物耐受性和治疗反应。

  • 先前的治疗复发

  • 肠外表现可见。

手术治疗适用于：[56]

  • 肿瘤性或肿瘤前期病变

  • 梗阻性狭窄

  • 化脓性并发症

  • 瘘管性疾病

  • 医学难治性疾病。

治疗目标

所有治疗方法的终极目标是诱导临床缓解，用来界定缓解的标准通常是克罗恩病活动指数 (CDAI)＜150。[58] 但是，在临床实践中，克罗恩病活动指数的应用往往是不切实际的，该指数往往被应用于科研。2010 年欧洲克罗恩病和结肠炎组织 (ECCO) 指南根据该标准将疾病活动定义为轻度、中度和重度。整体治疗目标是诱发和维持缓解，并预防复发。一旦得到缓解，必须慎重选择药物治疗，以预防复发和维持缓解。

复发被定义为临床缓解的患者的克罗恩病症状发作。这可能是自发性，或在药物治疗期间或之后发生。临床试验使用的定义是克罗恩病活动指数＞150 且同比增多 70 分，尽管 2010 年欧洲克罗恩病和结肠炎组织指南建议，同比增幅应＞100 分。[55] 再发一词用来定义手术切除之后病变的重新出现（不同于复发，复发是指症状重新出现）。

克罗恩病患者通常会在缓解期之后间歇性急性发作，10-20% 的患者会在症状首次出现之后经历长期的缓解。[59] 为保证在复发期间始终可以随时进行升阶治疗，重要的是制定一项长期治疗策略，以便在缓解期内逐渐减少药物治疗。某些患者可能需要接受常规皮质类固醇治疗，以获得临床缓解。这些患者被描述为皮质类固醇治疗依赖型患者，不可归类到缓解期。[56]

疾病严重程度

开始治疗之前，重要的是定义疾病活动。治疗方法因疾病严重程度而异。2010 年欧洲克罗恩病和结肠炎组织 (ECCO) 指南对疾病严重程度的定义如下。[55]

  • 轻度疾病：能走动，且能够耐受口服营养物，无脱水、全身中毒症状（高热、寒颤和虚脱）、腹部压痛、疼痛性肿块、肠梗阻或体重下降＞10%。这相当于克罗恩病活动指数 (CDAI) 达到 150-220。2009 年美国胃肠病学会 (American College of Gastroenterology) 指南将其描述为轻度至中度疾病。[56]

  • 中度疾病：轻度疾病治疗方案失效，或发热、体重显著减轻＞10%、腹痛或腹部压痛、间歇性恶心或呕吐（无梗阻发现）或严重贫血等更加突出的症状可见。这相当于克罗恩病活动指数 (CDAI) 达到 220-450。2009 年美国胃肠病学会指南将其描述为中度至重度疾病。[56]

  • 重度疾病：持续性症状 [尽管采用强化治疗，例如使用皮质类固醇或生物制剂（例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗）]、或者有肠梗阻或脓肿形成证据（及显著的腹膜病征，例如肌卫或反跳痛）或恶病质 (BMI＜18 kg/m^2)。C 反应蛋白升高。这相当于克罗恩病活动指数 (CDAI) 达到 450 以上。2009 年美国胃肠病学会指南将其描述为重度至暴发性疾病。[56]

复发和再发：初始临床考虑因素

医生应该注意，克罗恩病可能有其他导致疾病复发或再发的原因。可能包括：

  • 胆盐吸收不良

  • 肠道感染

  • 动力性障碍。

因此，如果怀疑患有活动性疾病，需要进行临床证实。重要的是知道患者对既往的拟定治疗是否有反应。例如，如果患者对既往的皮质类固醇治疗无反应，则为患者提供重复周期的皮质类固醇治疗无益。此外，某些表型与预后更差具有相关性，应采用更积极的疗法进行治疗。

对症治疗

对症疗法包括治疗腹泻、腹痛和吸收不良。活动性结肠炎患者应避免使用止泻剂，原因在于其具有诱发中毒性巨结肠的风险。腹部痉挛可以通过口服解痉剂得到有效治疗。

由于无法吸收胆汁酸，末端回肠疾病患者会患有分泌性腹泄。胆汁酸螯合剂可以有效治疗该疾病。

有关药物治疗的注意事项

为最大限度地减少医源性并发症的风险，上述指南建议在着手实施所有非营养治疗和常规监测之前，进行基线验血筛查，以排除脓毒症和预先存在的肾脏损害或肝脏损伤。[60] 药物治疗会引起肾毒性或肝毒性。应特别慎用免疫调节剂（硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤和抗肿瘤坏死因子 [TNF] 制剂），如果未相当谨慎地开始免疫调节剂治疗，则会造成危及生命的后果。

如果有任何脓毒症指征，则不应开始免疫调节剂治疗。开始硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗之前，重要的是测量患者的血液巯基嘌呤甲基转移酶 (TPMT) 水平，以评估毒性易感性。此外，还务必明确告知患者有关严重不良事件的风险（包括危重性败血症），并且患者知道治疗期间密切监测血细胞计数和肝功能检查的重要性。提供与可能的副作用有关的信息和具体说明 [比如避免进行活疫苗接种（例如风疹、卡介苗和黄热病）] 是可取的。由于药物的免疫抑制效果，某些病毒对于服用硫唑嘌呤的患者而言是致命的。在开始硫唑嘌呤治疗之前，可以进行抗体检测，以检查患者以前的常见病毒暴露史，例如水痘带状疱疹（水痘）。

甲氨蝶呤引发的并发症非常严重，因为其可引发严重的骨髓抑制以及长期肝毒性和肺部纤维化。育龄期女性不可开始甲氨蝶呤治疗，因为它有致畸风险。

抗肿瘤坏死因子制剂与结核病的患病风险增加具有相关性。[61] 应联合病史采集、胸部 X 线检查、干扰素-γ释放试验血液检查和/或结核菌素皮肤试验对被认为有高风险的患者进行筛查。乙型肝炎复发的病例也有报告，并且在理论上，丙型肝炎的患病风险同样存在，因此在开始治疗之前，须进行乙型肝炎和丙型肝炎检查。[62]

一项研究发现，服用抗 TNF 药物单药治疗炎症性肠病的患者发生淋巴瘤的风险出现显著的小幅增长。 [63]当抗 TNF 药物与硫嘌呤治疗联合使用时，这种风险就会增加。

具有视神经炎和脱髓鞘类疾病病史的患者同样须避免接受抗肿瘤坏死因子制剂治疗。进行抗肿瘤坏死因子制剂治疗会出现过严重敏性反应；因此，初始输液量必须缓慢，且受到医疗监管。如果抗肿瘤坏死因子制剂与其他免疫抑制药物联用，则脓毒性并发症（包括机会性感染）的风险会增加高达 15 倍。

新生物制剂相关数据表明，维多珠单抗 (vedolizumab) 和乌司奴单抗具有良好的安全性和较低的不良事件发生率。[57] 不过，在获得更长期的数据结果之前，目前仍采取与抗肿瘤坏死因子疗法相同的预防措施。

急症处理：回盲肠疾病

术语回盲肠是指这些区域所患的疾病。在临床实践中，如果患者出现更为弥漫性的结肠病变（回结肠型），则临床医生在治疗中应分别考虑回肠和结肠两部分治疗方案。

轻度活动性疾病

  • 倘若密切监测并发症和疾病进展，则某些仅有轻度症状的患者无需进行任何积极治疗。

  • 口服布地奈德（一种缓释皮质类固醇，尤其在回肠末端处有活性）是轻度局部活动性回盲部克罗恩病的首选诱导缓解疗法。一旦获得临床反应，布地奈德的剂量可以逐渐减少。该药物治疗已被证实疗效优于安慰剂和 5-氨基水杨酸 (5-ASA) 药物，例如美沙拉秦。[57][64] 布地奈德的短期疗效不及传统皮质类固醇，因此它对那些有重度疾病或更广泛结肠受累的患者的作用有限。布地奈德与其他皮质类固醇相比，发生不良事件和肾上腺抑制的可能性更低。[65][66] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

  • 5-氨基水杨酸 (5-ASA) 类药物常用于治疗轻度疾病，特别是作为维持性治疗，包括美沙拉秦、柳氮磺胺吡啶、巴柳氮和奥沙拉秦。有一些证据表明，5-ASA 类药物可降低轻至中度克罗恩病患者的严重程度。 [67]证据 B 但是，数据之间存在相互矛盾；因此，共识是 5-ASA 无法有效诱导 CD 缓解。[68]

  • 由于不良反应，不建议轻度活动性克罗恩病患者接受抗生素治疗。[69]证据 A

  • 几项小型临床试验已经证明，营养疗法在诱导成人克罗恩病缓解方面有一定益处。不过，系统评价已多次表明，在诱导活动性克罗恩病缓解方面，皮质类固醇疗法比肠内营养疗法更有效。[70]

中度活动性疾病

  • 与 5-氨基水杨酸药物或安慰剂相比，口服布地奈德治疗更有可能诱导缓解，并应优先于全身皮质类固醇治疗（例如泼尼松龙）。[57][71]证据 A

  • 口服皮质类固醇治疗已被证明可有效诱导缓解，但可导致明显的不良反应，[72][73] 并可能导致严重感染，尤其是老年住院患者。[74]

  • 免疫调节剂（硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤）通常与皮质类固醇联用，以帮助诱导活动性克罗恩病的缓解，但是其有效性的临床证据存在矛盾和争议。[75]证据 B 一项 meta 分析表明，免疫调节剂在活动性克罗恩病的缓解诱导或临床症状改善方面与安慰剂相比，没有任何优势。[76] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

  • 医生应参考有关免疫调节剂使用的具体注意事项。

  • 开始治疗之后，患者对免疫调节剂的治疗反应较为缓慢，通常可在 3-6 个月内观察到临床症状改善，与此同时，皮质类固醇的剂量应逐渐减少。[77][1][76][78][79][80]

  • 应当尽最大努力，以最大限度地减少克罗恩病患者的皮质类固醇暴露。一种有效的方法是及早引入生物药物治疗，例如抗肿瘤坏死因子（抗 TNF）疗法（例如英夫利昔单抗），尤其是对于皮质类固醇依赖性、皮质类固醇难治性或皮质类固醇不耐受性患者。[57] 抗肿瘤坏死因子单克隆抗体英夫利昔单抗和阿达木单抗已被证明在治疗克罗恩病方面有良好结果。[81] 一项 meta 分析表明，英夫利昔单抗在诱导无皮质类固醇缓解方面优于硫唑嘌呤，但重要的是，硫唑嘌呤与英夫利昔单抗联合治疗的效果优于单独使用英夫利昔单抗治疗。[76] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 一项直接对比这些治疗的网络 meta 分析得出的结论是，阿达木单抗治疗和英夫利昔单抗与硫唑嘌呤联合治疗是最有效的克罗恩病诱导缓解和维持缓解疗法。[82] 然而，抗肿瘤坏死因子疗法的长期药物安全性尚不明确。证据 B 它们可能会引发严重的免疫缺陷，进而导致双重感染、结核分支杆菌再激活和淋巴瘤的发生。[83] 因此，这些疗法的抗体是潜在的问题，原因在于它们可能会导致临床反应下降和血清水平下降。[84][85] 此治疗方法的疗效可以持续长达 54 周，并减少对皮质类固醇需求。[1][86][87]

  • 新型生物治疗药物，例如维多珠单抗（一种整合素受体拮抗剂）[88][89] 和乌司奴单抗（一种 IL-12 和 IL-23 拮抗剂），可用来代替抗 TNF 疗法诱导克罗恩病患者，[90] 某些特定患者或抗肿瘤坏死因子疗法已失败的患者的缓解。维多珠单抗已得到英国国家卫生与临床优化研究所 (NICE) 的批准，且在 2015 年 NICE 指南中被推荐用于治疗无法接受抗肿瘤坏死因子疗法或既往抗肿瘤坏死因子疗法失败的中至重度克罗恩病患者。[89] 它已在 2014 年被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗克罗恩病，且已被证明具有良好的安全性，尽管试验仍在进行。[91] 乌司奴单抗已在欧洲获准用于治疗对传统疗法或抗肿瘤坏死因子疗法应答不足、失去应答或不耐受，或者对上述疗法有医学禁忌证的中至重度活动性克罗恩病患者。美国 FDA 已批准乌司奴单抗用于治疗对使用免疫调节剂或皮质类固醇的治疗失败或不耐受但抗肿瘤坏死因子疗法未曾失败过，或者对使用一种或多种抗肿瘤坏死因子药物的治疗失败或不耐受的中至重度活动性克罗恩病成人患者。乌司奴单抗已在英国获准用于治疗对传统疗法或抗肿瘤坏死因子疗法应答不足、失去应答或不耐受，或者对上述疗法有医学禁忌证的中至重度活动性克罗恩病患者。[92]

  • 药物治疗无反应或症状恶化都是需要进行急诊手术治疗的指征。[56] 如果出现梗阻症状，可以考虑及早进行手术治疗。虽然患者对口服皮质类固醇治疗可能有疗效，但是 80% 的患者在确诊后的 5 年内需要进行手术治疗。有限的回盲肠切除病例研究显示，10 年复发率为 35-40%，15 年未出现类似严重程度的症状的比率达到 50%。欠缺药物治疗的类似数据。[93][94][95][96]

  • 如果怀疑出现感染并发症，可以加用抗生素治疗。[57]证据 A

重度活动性疾病

  • 起初应使用口服或静脉给予皮质类固醇进行治疗。[57] 患者将需要住院治疗。

  • 对于有活动性疾病复发的客观证据或者对初始疗法无反应的患者，生物治疗 [例如联合或不联合免疫调节剂（例如硫唑嘌呤）的抗肿瘤坏死因子疗法] 是适当的治疗选择。[85][97][98] 然而，该联合药物治疗方法应仅由治疗此类患者经验丰富的医疗专家实施。有一项临床试验证实了免疫调节剂疗法和抗肿瘤坏死因子疗法联用的疗效。[97][98] 由于免疫抑制和这两种药物联用的关联风险高，因此必须特别慎重。医生应参考有关免疫调节剂使用的具体注意事项。

  • 对于克罗恩病频繁复发的患者，一项合理的治疗选择是重新开始皮质类固醇联用免疫调节剂治疗。

  • 手术治疗是某些倾向于使用抗肿瘤坏死因子制剂的患者的合理替代治疗选择，尽管医学界对手术治疗的最佳时机持有不同意见。一些专家建议在药物治疗无效后的 2-6 周内进行手术，但是另一部分专家主张立即进行手术。不论是皮质类固醇治疗，还是抗肿瘤坏死因子制剂治疗，重症患者需要的是根据其临床表现提供的个体化治疗方案。

  • 具有以下体征和症状的患者需要住院、复苏和紧急手术探查，并且需要排除腹腔内脓肿的可能性：

    • 高热

    • 腹部肿块

    • 肠梗阻征象

    • 频繁呕吐。

急症处理：结肠疾病

轻度活动性疾病

  • 5-氨基水杨酸 (5-ASA) 类药物柳氮磺胺吡啶是一种轻度有效的治疗药物，但是耐受性不佳。[68] 2016 年欧洲克罗恩病和结肠炎组织 (ECCO) 指南一般并不推荐使用柳氮磺胺吡啶，但指出局部用美沙拉秦的益处仍存在争议。[57] 经常使用的药物是氢化可的松灌肠剂或栓剂。

  • 口服皮质类固醇治疗同样有效，并被建议用作初始治疗方案，但并不推荐使用布地奈德（除非疾病主要累及近端结肠）。[57]证据 A

  • 免疫调节剂（例如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤）可以用作减少皮质类固醇使用的制剂。[72][73][75]证据 B 医生应参考有关免疫调节剂使用的具体注意事项。

中度活动性疾病

  • 口服皮质类固醇治疗是一种有效的疗法，联同免疫调节剂（例如硫唑嘌呤、巯嘌呤或甲氨蝶呤）可以有效治疗病情复发的患者。[75]证据 B 医生应参考有关免疫调节剂使用的具体注意事项。

  • 尽管经常建议使用氢化可的松灌肠剂或栓剂，但是却没有与左半结肠克罗恩病局部疗法的相关随机对照临床试验数据提供佐证。

  • 抗肿瘤坏死因子药物（例如英夫利昔单抗，静脉注射）和阿达木单抗，皮下注射），可有效减少住院治疗和大手术需求，且是中度或重度活动性疾病的适当治疗选择。[81]证据 B 但是，长期药物安全性尚不明确。因此，这些药物的抗体是潜在的问题，原因在于它们可能会导致临床反应下降和血清水平下降。[84][85]

  • 越来越多的医生提倡使用降阶梯式的治疗方法。此疗法需要在病程早期着手实施更强效的治疗方法（例如抗肿瘤坏死因子疗法）。此疗法的潜在优点是减少对重复皮质类固醇疗程的需求，因此避免了皮质类固醇依赖性的副作用和风险。假定前提是更积极进取的疗法可以减少未来手术治疗的需求。此疗法相对于标准疗法的优势尚未得到广泛研究。

重度活动性疾病

  • 尽管重度活动性疾病由于存在穿孔、梗阻和中毒性巨结肠的风险而必须尽早接受手术，但其治疗方案与中度活动性方案基本相似。

  • 对于某些严重进展性结肠病患者（往往合并有肛周感染并伴有全身性体征 [脓毒症]），在可以安全地使用抗肿瘤坏死因子疗法等生物疗法之前，可以使用分流造口让肠道休息。

  • 具有以下体征和症状的患者需要住院、复苏和紧急手术探查，并且需要排除腹腔内脓肿的可能性：

    • 高热

    • 腹部肿块

    • 肠梗阻征象

    • 频繁呕吐。

急症处理：广泛性小肠疾病

皮质类固醇治疗和早期应用免疫调节剂（硫唑嘌呤、巯嘌呤和甲氨蝶呤）因具有减少皮质类固醇使用的作用，被认为是适用于此类患者的一线疗法。医生应参考有关免疫调节剂使用的具体注意事项。

应及早考虑使用抗肿瘤坏死因子疗法（例如英夫利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗）进行生物治疗，因为有证据表明，早期干预对于那些长期预后较差（与疾病较为局限的患者相比）的患者有益。[99][100] 但是，长期药物安全性尚不明确。因此，这些药物的抗体是潜在的问题，原因在于它们可能会导致临床反应下降和血清水平下降。[84][85] 使用赛妥珠单抗治疗克罗恩病已经获得美国和其他国家批准，但是欧洲药品局 (EMA) 尚未批准。

必需极为慎重地考虑对此患者群实施外科切除术，原因在于此疗法存在引发短肠综合征的风险。针对缩窄节段＜10 cm 的肠段实施狭窄成形术被认为是安全的，如果患的是广泛性疾病，则穿孔和出血的风险会增加。[101][102] 已有病例使用非常规狭窄成形术成功治疗更长的节段，特别是在短肠综合征很有可能成为亟待解决的问题时。[103] 长期再发率尚不明确，狭窄成形术部位患癌的病例已有报告。[104]

在广泛性疾病中（＞100 cm 肠道受累），肠道炎症累及面积过大致使患者面临着营养不良的风险。因此在轻度疾病中，营养疗法既可考虑作为辅助疗法，又可作为主要治疗方法。[70] 营养疗法包括一种利用要素膳食或聚合膳食进行专用性肠道喂养的试验。要素膳食可以最小的成分形式（例如氨基酸）提供个体所需的营养。聚合膳食可以全蛋白、碳水化合物或脂肪（或聚合物）形式提供个体所需的营养。此疗法的目的是抑制肠道炎症，并促进黏膜愈合。肠道营养试验往往受限于患者的耐受性不佳。

急症处理：上消化道疾病（食管和/或胃十二指肠）

通过使用上消化道内镜检查，此特殊亚型的克罗恩病越来越多得到确诊。治疗证据主要建立在病例系列分析的基础之上，但是大多数专家皆认同需要使用质子泵抑制剂，同时联合全身使用治疗剂量的皮质类固醇以及甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和巯嘌呤治疗，这和其他疾病表型治疗中所用的药物方案相同。[105] 上消化道克罗恩病被认为与预后不佳相关。因此，必须及早考虑采用抗肿瘤坏死因子疗法。[57] 手术或扩张治疗适用于具有梗阻症状的患者。

急症处理：肛周疾病和瘘管疾病

瘘管是指连接两个上皮衬里器官的通道。这些包括肠肠瘘（连接两个肠袢）；肠道-膀胱瘘（肠道至膀胱，表现为复发性尿路感染和气尿）；肠道-阴道瘘（临床表现为气体或排泄物通过阴道）；肠皮瘘（临床表现为肠道内容物引流至皮肤表面；胃-结肠瘘（临床表现为粪性呕吐）；或其他器官瘘。瘘可能需要手术治疗。[45]

瘘性克罗恩病可以分为若干治疗区（往往联用手术和药物疗法进行治疗）：

  • 单纯性肛瘘

  • 复杂肛瘘

  • 非肛瘘。

单纯性肛瘘

  • 在临床实践中，肛周或腹腔脓肿应当予以排除。如果临床怀疑有脓肿，则有必要对腹内脓毒症进行 CT 扫描，或者对盆腔脓毒症/肛周脓毒症进行 MRI 检查。在开始免疫抑制剂治疗或免疫调节剂治疗之前，必须通过手术或放射介入疗法引流治疗脓肿。

  • 如果患者有症状，则应予以松挂线治疗，或实施瘘管切开术。挂线是一种手术用线（往往是硅橡胶制品），穿过瘘道以保持瘘道通畅。这可提供持续引流，并防止反复感染。挂线可以松弛，以便引流，或者从很紧的地方切断。切割挂线会引发组织缺血和坏死，并穿透组织，并在一段时间后慢慢变紧，直至被切断。肛瘘已不再使用切割挂线的方法进行常规治疗，原因在于这会导致失禁率变高。

  • 已经试用生物猪胶原蛋白肛瘘栓，以促进瘘管愈合。然而，有关克罗恩病的疗效数据依然缺乏。[106]

  • 如果有肛周感染的证据，则初始药物治疗应加入抗生素（甲硝唑和环丙沙星）。[107]证据 C 抗生素治疗方案因患病部位而异

  • 硫唑嘌呤和巯嘌呤可以用来治疗这些瘘管。[108] 医生应参考有关免疫调节剂使用的具体注意事项。

  • 英夫利西单抗已被证实可以诱导肛周瘘管愈合。阿达木单抗和赛妥珠单抗同样已被证实有助于治疗瘘病，但不建议使用环孢素和他克莫司治疗。[109] 抗肿瘤坏死因子药物的长期安全性尚不明确。因此，这些药物的抗体是潜在的问题，原因在于它们可能会导致临床反应下降和血清水平下降。[84][85] 使用赛妥珠单抗治疗克罗恩病已经获得美国和其他国家批准，但是欧洲药品局 (EMA) 尚未批准。

复杂肛瘘

  • 在临床实践中，肛周或腹腔脓肿应当予以排除。如果临床怀疑有脓肿，则有必要对腹内脓毒症进行 CT 扫描，或者对盆腔脓毒症/肛周脓毒症进行 MRI 检查。在开始免疫抑制剂治疗或免疫调节剂治疗之前，必须通过手术或放射介入疗法引流治疗脓肿。

  • 建议初始治疗方案联用挂线治疗、抗生素和硫唑嘌呤或巯嘌呤。但是，如果有任何脓毒症证据，不可使用硫唑嘌呤或巯嘌呤。

  • 英夫利西单抗或阿达木单抗可以使用。一项随机对照试验表明，使用阿达木单抗治疗的开放标签延伸研究组内患者的瘘管愈合持续长达 2 年时间。[110] 一项研究表明，阿达木单抗和环丙沙星联用治疗在促进克罗恩病瘘管愈合方面的疗效可能高于阿达木单抗单药治疗，尽管在抗生素治疗停药后，初始疗效未得到维持。[111]

  • 药物治疗和手术治疗应联用。[109]

非肛周瘘

  • 肠皮瘘和其他器官瘘的治疗非常复杂，需要多学科团队介入。

  • 治疗肠皮瘘时，营养状态需要达到最佳状态，如出现任何脓毒症表现则使用抗生素予以治疗。手术决定应由结直肠外科医生和肠胃科医生的多学科小组共同作出。[109]

  • 其他器官瘘可能需要通过造瘘术实现肠道分流，且任何活动性肠道炎症都必须在手术前得到治疗。

  • 英夫利西单抗对于非肛周瘘的疗效尚未得到确认。一些研究表明，进行英夫利西单抗治疗之后，非肛周瘘管患者（直肠阴道瘘或混合瘘）实现瘘管愈合或瘘管引流完全停止的可能性低于肛周瘘患者。[112][113] 未来仍需要进行研究，以评估手术治疗和药物治疗联用对于更好地促进这个具有挑战性的患者群实现瘘管完全愈合的疗效。

基于疾病行为的治疗

许多因素会导致预后不良，例如：

  • 发病较为年轻

  • 广泛性疾病，初始治疗需要使用皮质类固醇

  • 诊断伴有肛周疾病。

与皮质类固醇具有应答性的患者相比，皮质类固醇难治型的临床活动性克罗恩病患者应被归类到需要其他治疗（治疗更快更积极）的分组中。这些患者应接受抗肿瘤坏死因子药物治疗，联用或不联用其他免疫调节剂（例如硫唑嘌呤、巯嘌呤和甲氨蝶呤），而非重复使用无效的药物治疗。皮质类固醇依赖性或皮质类固醇不耐受性患者也应考虑及早采用生物制剂治疗（例如抗肿瘤坏死因子药物治疗）。[57]

缓解期的维持治疗

一旦病症得到缓解，医生的工作重点转变为如何维持缓解。选择正确的长期缓解治疗的注意事项包括：

  • 病程（初始表现、频率和发作的严重程度）

  • 疾病的严重程度（局部性或广泛性）

  • 以前用来诱导或维持缓解的治疗方法的有效性和耐受性。

  • 是否存在炎症的生物学或内镜检查征象和并发症的可能性。

经济、社会和后勤方面的制约因素也可能会影响到治疗选择。戒烟是唯一可预防克罗恩病再发的生活方式变化。证据 C 已有许多小型研究评估了益生菌对于维持药物诱导克罗恩病缓解的作用。目前，没有足够证据表明益生菌有益于维持缓解。[114]

药物诱导缓解的维持治疗：局部性回盲肠或结肠疾病

  • There is limited evidence concerning mesalazine in maintaining medically-induced remission. [ Cochrane Clinical Answers logo ] 许多 meta 分析的结果不一致。证据 A

  • 硫唑嘌呤是那些已实现皮质类固醇诱导缓解的患者的首选免疫调节剂。对硫唑嘌呤不耐受的患者可以试用巯嘌呤（胰腺炎或血细胞减少症患者除外）。一旦这些疗法取得疗效，即可逐渐减少皮质类固醇剂量，直至停止用药。医生应参考有关免疫调节剂使用的具体注意事项。

  • 肌肉注射甲氨蝶呤可用于维持克罗恩病的缓解，且似乎具有安全性。口服低剂量甲氨蝶呤似乎不能有效维持缓解，且口服较大剂量甲氨蝶呤需要进一步的大规模研究的支持。[115] 不过，在实践中，口服给药更方便，且经常是患者的首选，因此经监督的口服方案有时可用于非肠道给药不可行的患者。[57]

  • 全身皮质类固醇治疗无法有效维持缓解，且可导致有害的不良反应，例如痤疮、满月脸、体毛增多、失眠、体重增加和骨质疏松症。布地奈德诱导缓解超过 3 个月后，便不能有效维持缓解。[64]

维持缓解：其他临床情况

广泛性疾病

  • 建议早期使用硫唑嘌呤促进病情缓解并维持。[57]

皮质类固醇依赖性疾病

  • 皮质类固醇依赖性患者应使用巯嘌呤或甲氨蝶呤治疗，如果患有局限性回盲肠疾病，回肠切除术可能有用。一旦证实这些治疗方法有效，即可逐渐减少皮质类固醇剂量，直至停止用药。

  • 皮质类固醇依赖性患者及早使用抗肿瘤坏死因子药物等生物疗法对于维持缓解可能有效，具体取决于以前其他药物（例如免疫调节剂）暴露情况。

  • 有研究证实，英夫利西单抗联用硫唑嘌呤治疗在维持无皮质类固醇缓解方面的疗效高于英夫利西单抗单药治疗。[97][98] 然而，此联用药物治疗方法仅可由治疗此类患者经验丰富的专家实施。由于免疫抑制和这两种药物联用的关联风险高，因此必须特别慎重。

使用巯嘌呤病情复发的治疗

  • 接受硫唑嘌呤或巯嘌呤标准剂量治疗后病情复发的患者可在专科医生的监督下增加剂量，直至患者出现白细胞减少症。[57] 如果此疗法无法维持缓解，则甲氨蝶呤是一种替代选择。

  • 一大型随机试验的证据表明，肌肉注射甲氨蝶呤可有效诱导缓解，且有助于难治性克罗恩病患者完全停用皮质类固醇。[75]

  • 在这种情况下，还应考虑进行抗肿瘤坏死因子药物治疗，如果疾病是局限性的，可以考虑进行手术治疗。

抗肿瘤坏死因子药物诱导缓解后治疗

  • 如果使用抗肿瘤坏死因子药物治疗后病症已得到缓解，则应考虑继续使用抗肿瘤坏死因子药物治疗以维持缓解（联用或不联用另一种免疫调节剂治疗）。

  • 英夫利西单抗和阿达木单抗已被证实可有效诱导和维持缓解，尽管需要进行更大型的研究和更长的随访期，以评估其长期药物安全性。[97][116][117] 抗肿瘤坏死因子药物治疗的抗体是潜在的问题，原因在于它们可能会导致临床反应下降和血清水平下降。[84][85]

  • TNF-α 抑制剂的治疗性监测可以通过检测循环药物的血清水平（波谷水平，在使用下一剂量前检测）来完成。如果水平过高，可调整剂量。如果水平过低，可对抗 TNF 抗体水平进行额外检查，该抗体的存在可能导致任何剂量升高无效且无益，此时建议改为使用替代药物。该检查可在两组患者中完成，一组为对 TNF-α 抑制剂治疗无反应的患者，另一组为持续接受治疗并可以从持续治疗中受益的患者。但是，在纳入当前的管理指南之前，需要进一步研究检测 TNF-α 抑制剂水平的最佳方法、参考标准、预测临床状态的准确性以及具有临床意义的阈值。[118]英国国家卫生与临床优化研究所 (NICE) 评估了一种以此为目的的商用酶联免疫吸附测定 (ELISA) 技术，并将其用于进行 TNF 水平和抗体水平检查的中心。[119]

  • 一项 meta 分析表明，英夫利西单抗联用免疫抑制剂疗法在诱导和维持克罗恩病缓解方面的疗效优于单独药物治疗。但是，必须进行更大型的临床试验和更长的随访期，以进一步评估联用药物疗法的有效性和安全性。[120]

肠道切除术后的治疗[121]

  • 术后的复发率非常高，建议进行药物预防治疗。[122][123][124]

  • 有研究表明，美沙拉嗪在降低术后复发率（尤其是孤立性小肠疾病）方面的疗效优于安慰剂。证据评价综述表明，5-氨基水杨酸药剂在维持手术诱发性克罗恩病缓解方面有一定疗效，但是由于所述研究的方法论和统计资料问题，应谨慎考虑证据的真实性。[125]

  • 硫唑嘌呤已被证实在预防术后复发方面的疗效优于美沙拉嗪。但是，硫唑嘌呤的耐受性更差，产生副作用的可能性更高。

  • 甲硝唑已被证实在预防术后复发方面的疗效优于安慰剂。由于长期使用的副作用，该药物极少使用。

  • 英夫利西单抗和阿达木单抗在预防克罗恩病内镜下复发和临床症状复发方面的疗效显著优于硫唑嘌呤和美沙拉秦。[126]

维持疗法的持续时间

  • 目前人们已对使用硫唑嘌呤维持在缓解期的患者予以停药进行了研究，研究结果显示可以考虑在病情缓解 4 年后停止维持治疗。[127]

  • 需要考虑长期硫唑嘌呤治疗的风险和获益，包括淋巴瘤的患病风险。

  • 长期甲氨蝶呤治疗不会增加严重肝毒性的风险。因此，只要停止用药的风险大于长期药物治疗的风险，患者即可维持该药物治疗。[128]

  • 当前无任何抗肿瘤坏死因子制剂治疗的持续时间的相关建议。

并发症：处理肠外表现

肠外并发症包括关节病以及皮肤和眼部表现。这些并发症需要特定的个性化治疗，最好由多学科团队提供。[46]

关节病

  • 对于克罗恩病相关性关节病的治疗，支持短期使用非甾体抗炎药 (NSAID)、局部注射皮质类固醇和通过物理疗法治疗外周关节炎，但是重点应放在治疗克罗恩病上。[109]

  • 克罗恩病相关性关节病患者应考虑使用甲氨蝶呤治疗。此疗法通过肌肉注射开始给药，同时逐步减少皮质类固醇的用药剂量。一旦取得临床反应，即可口服甲氨蝶呤治疗，并尝试在数月内逐渐减少剂量。此外，所有患者都应每天服用 1 mg 叶酸，以最大限度地减少甲氨蝶呤的不良反应。[76][80][86]

  • 至于克罗恩病相关的脊柱关节病，英夫利西单抗已被证实可有效治疗非甾体抗炎药难治或不耐受的强直性脊柱炎患者。[129]

皮肤表现

  • 结节性红斑的治疗须建立在治疗潜在克罗恩病的基础之上。

  • 坏疽性脓皮病通常使用皮质类固醇进行治疗，但是静脉注射环孢素和他克莫司已被证实具有疗效。[130] 其他研究已证实，英夫利西单抗治疗在 6 周后诱导了 69% 的患者出现治疗应答，并且有 31% 的患者病情得到缓解。因此，对皮质类固醇不能迅速应答的患者推荐使用英夫利西单抗治疗。[131]

眼部表现

  • 诊断怀疑患有葡萄膜炎时，有必要咨询眼科专家的意见。可能有必要使用局部性和全身性皮质类固醇进行治疗。

  • 表层巩膜炎可能具有自限性，但是通常对局部用皮质类固醇治疗有反应。

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