哮喘治疗的主要目标是用最少的药物达到最佳的症状控制。哮喘控制是指治疗所能达到的减轻或消除哮喘临床表现的程度。[50]Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:59-99.http://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.200801-060ST#.VBhPAPldU9Ihttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19535666?tool=bestpractice.com 最佳的控制应包括对患者症状和肺功能的联合评估。如果可能,最佳控制的目标是使患者没有症状且肺功能正常。一旦达到哮喘控制,应在保持最佳控制和尽可能减小药物不良反应的同时尝试减少药物剂量。
长期管理的阶梯治疗
指南推荐哮喘严重程度和控制情况可被看作是一个阶梯。在这个阶梯中,基于疾病的严重程度和控制充分程度(例如,根据哮喘控制试验确定),可升级或降级哮喘药物治疗。[1]National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood Institute, National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. August 2007. http://www.nhlbi.nih.gov/ (last accessed 11 October 2016).https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/guidelines-for-diagnosis-management-of-asthma[51]Ahmad S, Kew KM, Normansell R. Stopping long-acting beta2-agonists (LABA) for adults with asthma well controlled by LABA and inhaled corticosteroids. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(6):CD011306.http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD011306.pub2/fullhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26089258?tool=bestpractice.com [
]What are the effects of stepping down the dose of inhaled corticosteroids for adults with asthma?https://cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.1738/full显示答案 阶梯式治疗方法是为了帮助制定而不是替代满足患者个体需求的临床决策。
患者可从阶梯的任何一步开始进行治疗,如果需要的话可以增加(加强)药物。通常 SABA 使用增加或 1 周内因缓解症状使用的天数>2 天(不是预防运动诱发的支气管痉挛)表示哮喘控制不佳,需要加强治疗。
应定期评估患者的哮喘控制情况,目的是如果疾病已经得到至少 3 个月较好控制,就可以进行降阶。
患者教育和环境控制
所有接受阶梯治疗的患者都应该接受足够的患者教育,并应该采取环境控制措施。
运动性哮喘
哮喘患者中大约有 50%~60% 会发生运动性哮喘。已经证明 ICS 能显著减少运动性哮喘的严重程度。在运动前可立即使用色甘酸钠、奈多罗米钠或支气管舒张剂(或作为急救药物),直到 ICS 全面起效。其他药物包括长效 β 受体激动剂与 ICS 的联合使用,可以成功预防肺功能异常和/或症状持续的哮喘患者发生运动性哮喘。LTRA 也可用于控制运动性哮喘,若采用作用时间长达 24 小时的片剂形式给药,可提供 50%~60% 的保护作用。
过敏原免疫疗法
对于控制较好的确诊的过敏性哮喘患者,过敏原免疫疗法不失为一种选择。这种治疗方法仅用于经皮肤试验或特异性 IgE 血清学检查证实的过敏原,并且应完全在医师指导下进行,以避免有害的全身性过敏反应。[52]Passalacqua G, Durham SR. Allergic rhinitis and its impact on asthma update: allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2007;119:881-891.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17418661?tool=bestpractice.com[53]Lin SY, Erekosima N, Kim JM, et al. Sublingual immunotherapy for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and asthma: a systematic review. JAMA. 2013;309:1278-1288.http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1672214http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23532243?tool=bestpractice.com [
]How does sublingual immunotherapy affect outcomes in people with asthma?https://cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.985/full显示答案
第 1 级:间歇发作与运动诱发性哮喘
定义为:
白天症状≤2 次/周
发作间无症状且 PEFR 正常
发作时间短、严重程度不等
夜间症状≤2 次/月
FEV1 或 PEFR≥80% 预计值
PEFR 变异率<20%。
对于那些轻度间歇性哮喘或运动诱发哮喘的患者,按需使用 SABA 就足够了。症状严重程度:中等质量证据表明,按需使用 SABA 在减少急性发作与改善白天和夜间症状方面与规律使用 SABA 相比同样有效,在改善慢性哮喘患者的肺功能方面也同样有效。受试者<200名的随机对照临床试验(RCT)、受试者>200名且方法学存在缺陷的随机对照临床试验(RCT)、方法学存在缺陷的系统评价或者高质量的观察性(队列)研究。
所有患者都能获得快速缓解药物 SABA。SABA 使用增加或 1 周内因缓解症状使用的天数>2 天(不是预防运动诱发的支气管痉挛)表示哮喘控制不佳,需要加强治疗。
第 2 级:轻度持续
定义为:
白天症状>2 次/周,但<1 次/天
发作可能影响活动
夜间症状>2 次/月
FEV1≥80% 预计值
PEFR 变异率 20%~30%。
如果按需使用 SABA 不能达到哮喘控制,就需要加用一种低剂量 ICS。[54]Chong J, Haran C, Chauhan BF, et al. Intermittent inhaled corticosteroid therapy versus placebo for persistent asthma in children and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(7):CD011032.http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD011032.pub2/fullhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26197430?tool=bestpractice.com症状严重程度:中等质量证据表明,与安慰剂相比,低剂量 ICS 能更有效的改善轻中重度哮喘患者的症状,并减少对短效支气管舒张剂的需要。低剂量 ICS 还能更有效的改善哮喘患者的肺功能(FEV1 和 PEFR)。受试者<200名的随机对照临床试验(RCT)、受试者>200名且方法学存在缺陷的随机对照临床试验(RCT)、方法学存在缺陷的系统评价或者高质量的观察性(队列)研究。
除了低剂量 ICS,可供选择的二线药物还有色甘酸钠、奈多罗米、LTRA[55]Joos S, Miksch A, Szecsenyi J, et al. Montelukast as add-on therapy to inhaled corticosteroids in the treatment of mild to moderate asthma: a systematic review. Thorax. 2008;63:453-462.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18443162?tool=bestpractice.com症状严重程度:中等质量证据表明,与加用安慰剂相比,加用 LTRA 能更有效的减少白天和夜间症状、减少 β2 受体激动剂的使用、改善 FEV1,但在增加无症状天数、减少对全身皮质类固醇与急救药物的需要、改善 FEV1 方面不如加用 ICS。受试者<200名的随机对照临床试验(RCT)、受试者>200名且方法学存在缺陷的随机对照临床试验(RCT)、方法学存在缺陷的系统评价或者高质量的观察性(队列)研究。 或茶碱。
所有患者都能获得快速缓解药物 SABA。
第 3 级:中度持续
定义为:
日常症状
每天都需要使用 SABA
发作时活动受限
急性加重≥2 次/周且可持续数天
夜间症状>1 次/周
FEV1>60% 预计值且<80% 预计值
PEFR 变异率>30%。
应在低剂量 ICS 的基础上加用一种 LABA,[56]Rodrigo GJ, Moral VP, Marcos LG, et al. Safety of regular use of long-acting beta agonists as monotherapy or added to inhaled corticosteroids in asthma. A systematic review. Pulm Pharmacol Ther. 2009;22:9-19.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19026757?tool=bestpractice.com[57]Cates CJ, Karner C. Combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus current best practice (including inhaled steroid maintenance), for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(4):CD007313.http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD007313.pub3/fullhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23633340?tool=bestpractice.com [
]In adults with chronic asthma, what are the benefits and harms of adding long-acting beta2-agonists compared with adding anti-leukotrienes to inhaled corticosteroids?https://cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.349/full显示答案 [
]In adults with chronic asthma, what are the effects of combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy?https://cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.688/full显示答案 [
]What are the effects of vilanterol added to fluticasone furoate for people with asthma?https://cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.1626/full显示答案 或将 ICS 增加到中等剂量。症状严重程度:中等质量证据表明,在 ICS 基础上加用 LABA 比增加 ICS 剂量能更有效的改善哮喘控制不佳患者的症状、增加无症状天数、减少 3~6 个月内对急救药物的需要、改善 FEV1 和 PEFR。沙美特罗与哮喘病死率相关(可能通过加重哮喘发作),已受到药品监督管理部门的警告。因此,LABA 不能代替恰当剂量的控制性药物(皮质类固醇),并且应该总是与 ICS 一起使用。受试者<200名的随机对照临床试验(RCT)、受试者>200名且方法学存在缺陷的随机对照临床试验(RCT)、方法学存在缺陷的系统评价或者高质量的观察性(队列)研究。 由于存在发生严重哮喘相关事件(哮喘相关死亡、插管和住院)的风险,不应当使用 LABA 单药疗法治疗哮喘。 [
]How do the long-acting beta agonists (LABAs) formoterol and salmeterol (with or without steroids) affect outcomes among adults with asthma?https://cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.1381/full显示答案
除了增加 ICS 剂量或加用 LABA,二线可供选择的治疗还有低剂量 ICS 联合 LTRA、[55]Joos S, Miksch A, Szecsenyi J, et al. Montelukast as add-on therapy to inhaled corticosteroids in the treatment of mild to moderate asthma: a systematic review. Thorax. 2008;63:453-462.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18443162?tool=bestpractice.com症状严重程度:中等质量证据表明,对于轻中度持续性哮喘患者,LTRA 加 ICS 并不比增加 ICS 剂量在减少白天症状、哮喘发作、夜间觉醒,或是在改善 PEFR 方面更有效。受试者<200名的随机对照临床试验(RCT)、受试者>200名且方法学存在缺陷的随机对照临床试验(RCT)、方法学存在缺陷的系统评价或者高质量的观察性(队列)研究。 茶碱,肺功能:低质量证据表明,与加用安慰剂相比,在低剂量 ICS 基础上加用茶碱可以更有效地改善 ICS 控制不佳的持续性哮喘患者的早晚 PEFR。与加用 LABA 相比,在 ICS 基础上加用茶碱在改善控制不佳的中度持续性哮喘患者的 FEV1 方面同样有效。低质量的观察性(队列)研究或者受试者<200名且方法学存在缺陷的随机对照临床试验(RCT)。 或齐留通 (zileuton)。
所有患者都能获得快速缓解药物 SABA。
第 4~6 级:重度持续
定义为:
持续性症状
活动受限
急性加重频繁
夜间症状频繁
FEV1≤60% 预计值
PEFR 变异率>60%。
第 4 级首选的联合治疗方案为中等剂量 ICS 加一种长效支气管舒张剂。长效支气管舒张剂也可用 LTRA、茶碱或齐留通代替。在 ICS 基础上加用噻托溴铵可以改善哮喘控制不佳患者的症状和肺功能,其效果似乎与那些加用沙美特罗的患者相当。[58]Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, et al. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2010;363:1715-1726.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1008770#t=articlehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20979471?tool=bestpractice.com[59]Anderson DE, Kew KM, Boyter AC. Long-acting muscarinic antagonists (LAMA) added to inhaled corticosteroids (ICS) versus the same dose of ICS alone for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(8):CD011397.http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD011397.pub2/fullhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26301488?tool=bestpractice.com[60]Rodrigo GJ, Castro-Rodríguez JA. What is the role of tiotropium in asthma?: a systematic review with meta-analysis. Chest. 2015;147:388-396.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25322075?tool=bestpractice.com [
]How does adding long-acting muscarinic antagonists (LAMA) to inhaled corticosteroids (ICS) compare with ICS alone in adults with asthma?https://cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.982/full显示答案 添加噻托溴铵也可降低重度急性加重的风险。[61]Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med. 2012;367:1198-1207.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1208606#t=articlehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22938706?tool=bestpractice.com
第 5 级将中等剂量 ICS 改为高剂量 ICS。NIH 指南推荐成人重度持续性哮喘患者使用高剂量 ICS。[1]National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood Institute, National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. August 2007. http://www.nhlbi.nih.gov/ (last accessed 11 October 2016).https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/guidelines-for-diagnosis-management-of-asthma 但指南中并没有报告高剂量 ICS 治疗的最大量。因此,应根据患者对药物的反应及发生的副作用逐渐审慎的增加药物使用剂量。在高剂量 ICS 作用下可能出现肾上腺抑制,因此,在治疗前需专科医生进行肺部评估。应当指出的是,生产商推荐的最大剂量低于指南推荐的最大剂量。有过敏的患者也可考虑免疫调节剂(即奥马珠单抗)治疗。[62]Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest. 2011;139:28-35.https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(11)60011-1/fulltext?code=chest-sitehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20688929?tool=bestpractice.com[63]Bardelas J, Figliomeni M, Kianifard F, et al. A 26-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study to evaluate the effect of omalizumab on asthma control in patients with persistent allergic asthma. J Asthma. 2012;49:144-152.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22277052?tool=bestpractice.com[64]Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med. 2011;154:573-582.http://annals.org/article.aspx?articleid=746947http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21536936?tool=bestpractice.com[65]Norman G, Faria R, Paton F, et al. Omalizumab for the treatment of severe persistent allergic asthma: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2013;17:1-342.http://www.journalslibrary.nihr.ac.uk/hta/volume-17/issue-52http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24267198?tool=bestpractice.com本雷利珠单抗 (benralizumab) 是一种针对白介素-5 受体 α 链的单克隆抗体,被批准用作 12 岁及以上、具有嗜酸性粒细胞表型的严重哮喘患者的附加治疗。[66]Hambly N, Nair P. Monoclonal antibodies for the treatment of refractory asthma. Curr Opin Pulm Med. 2014;20:87-94.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24275927?tool=bestpractice.com[67]Laviolette M, Gossage DL, Gauvreau G, et al. Effects of benralizumab on airway eosinophils in asthmatic patients with sputum eosinophilia. J Allergy Clin Immunol. 2013;132:1086-1096.e5.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23866823?tool=bestpractice.com [
]What are the benefits and harms of anti-IL-5 therapies for adults with asthma?https://cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.1921/full显示答案
第 6 级在现有治疗方案的基础上加用口服皮质类固醇。
所有患者都能获得快速缓解药物 SABA。
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