BMJ Best Practice

病因学

这 3 类朊粒病（散发性、遗传性和获得性）是基于已知病因进行分类的。

散发性克雅氏病 (sCJD)

  • 这种疾病被认为是自发性发生的。 这种疾病的发病过程开始于内源性朊蛋白（包括大部分α螺旋结构和小部分β折叠片层结构）自发将形状改为以β折叠结构为主，称为蛋白质感染颗粒或朊病毒。 朊病毒如何从朊蛋白形成尚未可知。 工作模型为一旦一个朊病毒形成，它便成为一个模板，当朊蛋白（原为α螺旋结构）接触到它时，它们也变为β折叠结构，即朊病毒。

  • 患者及家人常常报告压力性生活事件和 sCJD 症状发病之间的相关性。 尽管不认为是压力导致朊蛋白错误折叠，但已经表明压力可能会引起亚临床朊病毒病患者的潜在症状。[20]

遗传性朊粒病

  • 这类疾病是由 20 号染色体上编码内源性朊蛋白 (PRNP) 的基因发生突变所致。[6] 迄今为止已经确定了 30 多种不同的 PRNP 基因突变，许多突变均表现出各自的疾病表型（即家族性 CJD、格-斯-斯三氏病 [Gerstmann-Straussler-Scheinker] 和致死性家族性失眠）。通常，PRNP 基因突变以常染色体显性方式进行传播，大多数有 100% 外显率，但曾发生与 PRNP 多态性相关的罕见 CJD 病例，这可能是偶发性的，二者并无因果关系。[7] 尽管大多数为点突变，但一些是由于插入或缺失而导致的。[6] 重要的是，约 60% 的遗传性朊病毒病患者不知道有朊病毒病家族史；然而，进一步的体检通常会发现阿尔茨海默病或帕金森病家族史，这很可能被误诊了。[21][22]

  • 各式朊粒病的发病和临床表现往往都受 PRNP 多态密码子 129 的明显影响。 密码子 129 可能是甲硫氨酸 (M) 或缬氨酸 (V)。 纯合子结合（如 MM 或 VV）导致朊粒病的发病风险增加。 根据朊病毒的大小（通过免疫印迹的迁移进行测定），朊病毒可称为 1 型 (21 kd) 或 2 型 (19 kd)。 某些患者拥有 1 型和 2 型两种朊病毒。 另外，朊病毒的类型还可能对疾病的表现（如时间过程和主要症状）起作用。[23]

获得性朊粒病

  • 这些疾病包括医源性 CJD (iatrogenic CJD, iCJD)、变异型 CJD (vCJD) 和几乎已经绝迹的库鲁病。iCJD 类型是指朊蛋白通过医疗手术从一人传播到另一人。朊蛋白在脑部的浓度最高（眼部通过视神经直接与脑部相连）。尽管在传统意义上没有传染性，但朊蛋白可直接通过侵入性医疗手术（例如尸体来源的角膜移植、硬脑膜移植和脑垂体激素替代）以及任何其他使用被朊蛋白污染手术器械的神经外科手术进行传播。[24] 虽然 iCJD 相对不常见，但降低传播很困难，这是因为作为朊病毒病原体的朊病毒分子构象 (PrPSc) 特别能抵抗常见的消毒方法。[25] vCJD 朊蛋白可以在中枢神经系统外发现，包括肠道（阑尾）、肝脏、唾液腺、肾脏、肺和骨髓。[26] 英国卫生部 (UK Department of Health) 已经发布指南，以降低医院、科研和社区机构内的 CJD 和 vCJD 传播风险。[27]

  • vCJD 主要发生于牛朊病毒病通过食用被朊病毒污染的牛肉传播给人，有证据证明 PrPSc 是通过消化道吸收的，然后进入网状内皮系统和血液，并最终通过神经系统进入脑部。[28] 朊蛋白病会累及其他动物，例如绵羊和山羊的瘙痒病以及鹿类的慢性消耗性疾病，不过牛海绵状脑病是目前唯一已知会传播至人类的疾病形式。vCJD 也是已知可通过输血或血制品传播的唯一形式。[10][13][29][30][31][32][33]

病理生理学

朊粒病的致病性与其他传染原大不相同，它不含核酸；相反，它完全被认为是一种传染性蛋白。 朊粒病是由健康的内源性朊蛋白 PrPC（其中 C 代表朊蛋白的正常细胞形态）转变为致病性形态（称为朊病毒或 PrPSc，其中 Sc 代表羊痒病，即绵羊和山羊朊病毒）导致的。 PrPC（主要为α螺旋结构）的这种转变使实体大部分变为β片状结构（称为 PrPSc）。 当 PrPC 转变为 PrPSc 时，新的 PrPSc 成为帮助邻近 PrPC 转变为 PrPSc 的模板。 近期数据表明，这个过程非常迅速，可在 PrPC 暴露于 PrPSc 的 1 分钟内发生。[34] 一旦被转变，这些畸形蛋白便成为 PrPSc 模板，开始邻近 PrPC 的转变级联反应。 这种转变最终成为一个指数过程，[3][4][35] 尽管细胞可能起初会清除 PrPSc，但 PrPSc 的转变速率最终会超过它们被清除的速率。

朊蛋白转变为朊病毒和/或朊病毒在中枢神经系统中的结果性累积导致神经细胞伤害并最终死亡。 在神经细胞伤害过程中，充满液体的小囊泡出现在神经元树突树上。 这些囊泡被称为液泡，可增大到 10~20 μm 或更大，导致脑部组织在显微镜下查看时呈海绵状，因此朊粒病的原名是传染性海绵状脑病。 尽管其他疾病也可能具有这些微观改变，但这种液泡（或海绵状）改变是此类疾病的特征。 克雅氏病 (CJD) 脑部组织的其他微观特征包括神经元丢失、星状细胞增生，最重要的微观特征则是存在 PrPSc（可通过免疫组织化学或免疫印迹进行检测）。[3][36] 在约 10% 的 CJD 中发现了 PrPSc 淀粉样蛋白斑；在格-斯-斯三氏病病例中，淀粉样 PrPSc 核心周围出现另一组较小的淀粉样球状体。另外，vCJD 还有一个相对独特的病理特征，即核心 PrPSc 淀粉样蛋白斑周围有液泡；这被称为多样化斑块 (florid plaque)，因其外观像一朵花。在 vCJD 患者的大脑和小脑中遍布着 PrPSc 蛋白斑和细胞周沉积物。[12] 在 vCJD 病程中，PrPSc 可见于非神经元组织（包括淋巴网状系统） ；[26] 因此，vCJD 患者的扁桃体活检通常显示有 PrPSc，但在其他形式的人朊蛋白病患者中没有该情况。[3][37] 在细胞层面，尽管已经进行了很多工作，但我们仍然不了解导致朊蛋白病患者神经元伤害和死亡的过程，目前已知道氧化性应激可能有重要作用。[38][39][40][41] 患朊蛋白病时似乎还表现出 γ-氨基丁酸系统受损。[42][43] 有一点很清楚，即朊蛋白 PrPC 是引起朊蛋白病的必要条件，并且仅有该条件即可能致病。[44][45][46][47][48]

分类

标准分类[1][2][3][4]

朊病毒病可分为三类：散发性（85% 到 90%）、遗传性（10% 到 15%）和获得性 (＜1%)。[5]

散发性克雅氏病 (sCJD)

  • 特发性（病因未知，但业界认为是一种自发性疾病）。

  • 通常出现认知损伤、缺乏协调或其他运动问题、行为/人格改变和/或视力异常。

遗传性朊粒病

  • 家族性 CJD

    • 在 20 号染色体的朊蛋白基因 (PRNP) 上发现 30 多个突变，并且是常染色体显性遗传，大多数完全外显。[1][6][7]

    • 不同类型 PRNP 突变的表现有所差异，有时甚至在一个家族内也不同。

    • 病程往往比 sCJD 长，但有些突变可能有在临床上和病理学上有着与 sCJD 完全相同的表现。[6]

  • 致死性家族性失眠

    • 开始表现为失眠和精神症状不断加重（如焦虑）。

    • 进展为幻觉、体重减轻、痴呆并最终死亡。

  • 格-斯-斯氏病

    • 不同类型 PRNP 突变疾病表型的表现可能有所差异，有时甚至在一个家族内也不同。

    • 该疾病的早期表现往往包括行为改变、帕金森症状或共济失调。

    • 许多病例被误诊为家族性阿尔茨海默病或帕金森病。

获得性朊粒病

  • 医源性 CJD

    • 由于医疗操作（如给予人生长激素）或在角膜移植、硬脑膜移植和 EEG 深部脑电极插入过程中被污染的手术器械所导致。[8][9]

    • 潜伏期可短至 1 年，但通常为几年、甚至数十年。

  • 变异型 CJD (vCJD)

    • 因食用被牛海绵状脑病（疯牛病）污染的牛肉，或输入症状前或潜伏性 vCJD 患者的血液或血液制品获得的。[10]

    • 发病的平均年龄约为 29 岁，大多数病例发生在患者 20 多岁和 30 多岁时，年龄比 sCJD 患者小得多。

    • 初始出现精神和行为改变，后期出现感觉迟钝、痴呆、共济失调和/或舞蹈症、肌阵挛或肌张力障碍。[11][12][13]

  • 库鲁病

    • 巴布亚新几内亚 Fore 部落的地方流行病，该部落同类相食的行为导致了该疾病的传播，尽管罕见病例仍可能发生，但只有结束同类相食才能从根本上消除这种疾病，这是因为某些病例的潜伏期可能长达 50 年。[14]

使用此内容应接受我们的免责声明。