鉴别诊断
通常更加慢性和罕见的迅速进展性痴呆（但为非典型病例）可被误诊为克雅氏病 (CJD)。[91]
CJD 患者通常在 60 岁后发病，出现其他疾病所没有的记忆和认知障碍。
不常见于 AD 的 CJD 临床特征包括亚急性发病和/或病程早期出现协调困难。[92]
AD 是一个临床诊断。 临床病史、神经心理学检测表现，以及脑部 MRI 萎缩模式、单光子发射计算体层摄影 (SPECT) 灌注不足或 PET 扫描代谢减退可能支持 AD 诊断。 用于诊断 CJD 的 MRI 可排除 AD。 
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 克雅氏病中发现的基底神经节变化。 同一患者的 (A) MRI 液体衰减反转恢复和 (B) MRI 弥散加权成像展示了双侧基底神经节高信号（箭头）。 还存在轻度双侧丘脑内侧和丘脑枕高信号来自 M. Geschwind 医生个人文集 [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 克雅氏患者的 (A) 液体衰减反转恢复和 (B) MRI 弥散加权成像上的双侧丘脑内侧和丘脑枕高信号（箭头）。 该患者在两个序列上均具有显著的基底神经节区高信号（箭头）来自 M. Geschwind 医生个人文集 [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: (A) 弥散加权成像 (DWI) 上可看见弥漫性大脑皮质飘带（箭头），而 (B) MRI 液体衰减反转恢复 (FLAIR) 上则比较少见。 两序列均显示大脑皮质脑回状高信号来自 M. Geschwind 医生个人文集 [Citation ends].
使用匹兹堡化合物 B 的 PET 扫描可能很快会成为一种 AD 诊断试验。[93]
在脑部磁共振成像的基础上应用弥散加权成像 (diffusion-weighted imaging, DWI)、衰减弥散系数图 (attenuated diffusion coefficient map, ADC) 或液体衰减反转恢复 (fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR) 成像是鉴别这种疾病与 CJD 的最佳方法。[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 克雅氏病中发现的基底神经节变化。 同一患者的 (A) MRI 液体衰减反转恢复和 (B) MRI 弥散加权成像展示了双侧基底神经节高信号（箭头）。 还存在轻度双侧丘脑内侧和丘脑枕高信号来自 M. Geschwind 医生个人文集 [Citation ends].[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 克雅氏患者的 (A) 液体衰减反转恢复和 (B) MRI 弥散加权成像上的双侧丘脑内侧和丘脑枕高信号（箭头）。 该患者在两个序列上均具有显著的基底神经节区高信号（箭头）来自 M. Geschwind 医生个人文集 [Citation ends].[Figure caption and citation for the preceding image starts]: (A) 弥散加权成像 (DWI) 上可看见弥漫性大脑皮质飘带（箭头），而 (B) MRI 液体衰减反转恢复 (FLAIR) 上则比较少见。 两序列均显示大脑皮质脑回状高信号来自 M. Geschwind 医生个人文集 [Citation ends].
SPECT 或 PET 扫描可能还显示基底神经节中多巴胺转运体摄取较低。[96]
周期性尖波复合波很少见于路易体痴呆晚期患者的脑电图中。
虽然额颞叶痴呆 (frontotemporal dementia, FTD) 的病程通常比大多数记忆障碍和衰老性疾病快，但是它很少像克雅氏病 (CJD) 一样进展那么快。
在痴呆发作之前，患者通常表现出额前叶综合征，包括行为、人格和认知变化。[97][98][99]
与 CJD 不同，额颞叶痴呆的特征不包括肌阵挛和小脑性共济失调。[100]
FTD 是一种临床诊断。 临床病史、神经系统检查、神经心理学测试的表现及脑萎缩 MRI 图、灌注不足 SPECT 图或代谢减退 PET 扫描图均可作为 FTD 诊断依据。
CJD 诊断所用的磁共振成像（DWI 和 ADC 序列）基本排除了 FTD。
皮质基底节综合征 (corticobasal syndrome, CBS)
另一种渐进性痴呆，病程通常比克雅氏病 (CJD) 缓慢。
皮质基底节变性 (corticobasal degeneration, CBD) 的视觉、知觉及运动缺陷可能最初会提示 CJD。[67][101]
CBS 通常由 CBD 或阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease, AD) 的潜在病变引起，很少由 CJD 引起。
CBS 是一种临床诊断，通常伴有 CBD 或 AD 潜在病理诊断。 临床病史、神经学检查、神经心理学测试的表现及脑萎缩 MRI 图、灌注不足 SPECT 图或代谢减退 PET 扫描图均可作为 CBS 诊断依据。
CJD 诊断所用的磁共振成像排除了 CBS。
血管炎影响到中枢神经系统时会导致痴呆或脑病。 可以通过系统性或周围神经系统病症，如发热、体重减轻、神经病变及器官损害，将这些疾病与克雅氏病 (CJD) 进行区分。
ESR 和 CRP 可能增高。
RF 和 ANA 可能呈阳性。
核周型抗中性粒细胞胞质抗体 (P-ANCA) 和抗中性粒细胞胞质抗体 (C-ANCA) 可能呈阳性。
脑血管造影片展示了 CJD 患者中未发现的间歇性萎缩“香肠”型外观。
脑脊液可能显示炎症症状，如脑脊液细胞增多。
脑膜及脑活检显示了 CJD 患者中并未出现的淋巴细胞浸润血管炎症。
尽管应在孤立的中枢神经系统血管炎中，对增高的自身抗体进行血清风湿病评估，但是这些血液检查可能呈阴性，且可能并未出现系统性症状。[105]
副肿瘤性边缘系统脑炎和非副肿瘤自身免疫性边缘系统脑炎
可与朊病毒病混淆的自身免疫性疾病包括副肿瘤性边缘系统脑炎和非副肿瘤自身免疫性边缘系统脑炎。[106]
副肿瘤性边缘系统脑炎通常有两种形式：抗体介导型自身免疫性病症或非抗体自身免疫介导型病因，如系统性（但非中枢神经）癌症。
已查明患有癌症的患者或有癌症家族史的患者，或甚至患者在进行彻底的肿瘤检测之前可能患有副肿瘤疾病。
应检测血清和脑脊液以确定肿瘤标志物是否有升高及副肿瘤性抗体是否存在。
ESR 和 CRP 可能增高。
RF 和 ANA 可能呈阳性。
P-ANCA 和 C-ANCA 可能呈阳性。
CEA、CA-125 或 PSA等肿瘤标志物可能增高。
副肿瘤性抗体包括：抗 Hu (ANNA-1)、抗 Ta（抗 Ma2）、抗 CV2（抗 CRMP-5）、抗双载蛋白、抗 Yo (PCA-1)、抗 nCMAg、抗 Ma1、抗 Ri (ANNA-2)、抗 AMPAR、抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR)、抗电压门控性钾通道 (VGKC) 相关抗体。
自身免疫性抗体介导型边缘系统脑病与癌症无关
从抗 VGKC 抗体和其他中性粒细胞抗体及桥本脑病中可以看出，边缘系统脑病还可由与癌症无关的自身免疫性抗体调节原因引起。
VGKC 和抗谷氨酸脱羧酶 (GAD) 抗体均增高。
甲状腺过氧化物酶 (ATPO) 或抗甲状腺球蛋白 (ATG) 抗体均显著增高。
桥本脑病
一种罕见但可以治疗的自身免疫性疾病，通常被误诊为克雅氏病 (CJD) 痴呆。 联系到慢性淋巴细胞性甲状腺炎，抗甲状腺自身抗体上升时应怀疑患有该疾病。
该疾病也是一种具有许多 CJD 共性的急进性痴呆，但是可以通过其波动病程和更常见的发作进行鉴别。[106][111][112]
患者可能甲状腺机能正常、亚临床甲状腺功能减退、甲状腺功能减退或甲状腺机能亢进，但为作出诊断，必须对患者进行治疗，使其处于甲状腺机能正常状态。[110]
桥本脑病是一种排除式诊断。
由于无证据表明抗甲状腺抗体引起桥本脑病，因此其他术语也曾用于这种病症，如非血管炎性自身免疫炎性脑膜脑炎和自身免疫性甲状腺炎相关的皮质类固醇敏感性脑病。
对这些由自身免疫介导的疾病进行鉴别非常重要，因为很容易采取免疫抑制对这些疾病进行治疗，如采取大剂量皮质类固醇治疗。[106][110][113][114][115][116]
可能患有甲状腺功能障碍。
甲状腺过氧化物酶 (ATPO) 和/或抗甲状腺球蛋白 (ATG) 抗体均呈阳性。
脑磁共振成像（ADC 和 DWI 序列）未显示 CJD 患者中发现的异常。
其他代谢性病症
与克雅氏病 (CJD) 不同，其他代谢性病症包括儿童代谢紊乱（也可发生于痴呆成人患者，如卟啉症患者）、成人型异染性脑白质营养不良症、正染性脑白质营养不良症及库夫斯病。
与这些病症相关的全身症状通常进展缓慢，但可能伴有认知锐减。[117]
卟啉症发作期间，尿液胆色素原增高。
推荐使用电子显微镜进行皮肤活检以诊断是否患有库夫斯病。
异染性脑白质营养不良症患者中，尿液芳香基硫酸酯酶含量下降。
肾上腺脑白质营养不良症患者中，血清长链脂肪酸增高。
患者近期出现病因不明的痴呆时，应进行代谢性中毒脑病病情检查。
某种维生素缺乏或钠急剧变化（引起脑桥外髓鞘溶解症）等代谢紊乱会引起急进性痴呆。
具有神经病学体征伴缺乏营养的患者应尽快考虑硫胺素（维生素 B1）缺乏。
神经系统中硫胺素不足会导致韦尼克氏脑病，表现为眼球震颤、共济失调和遗忘。
红细胞硫胺素含量较低。
脑磁共振成像（T2-加权、FLAIR、DWI 及 ADC）可能显示乳头体、丘脑、导水管周围白质和/或顶盖存在异常（弥散受限）。维生素 B1 缺乏患者的磁共振成像发现与散发性克雅氏病 (sCJD) 患者的磁共振成像发现有部分重合，包括丘脑和其他深部核团的弥散受限。
缺乏烟酸或维生素 B3（或可转化成烟酸的氨基酸色氨酸）可能导致糙皮病，可表现为皮炎、腹泻和痴呆三联征。
虽然糙皮病发作比较隐伏（在几年之内死亡），但患有痴呆的营养缺乏（尤其低蛋白摄取）患者中应考虑到这种病症。
尿液中烟酸代谢物可以确认诊断；使用烟酸补充剂对患者进行治疗。
通常，应对所有痴呆患者进行维生素 B12 含量检测，因为这种病症治疗会见效。[118]
血清维生素 B12 降低。
诊断特点是外周血涂片中存在伴有椭圆形红细胞的大细胞性贫血。
维生素 E 缺乏症
维生素 E 缺乏可能发生于无法吸收或新陈代谢脂溶性维生素的人群中。
很少情况下，由α-生育酚转运蛋白基因中常染色体隐性遗传突变引起。 这种缺乏会引起共济失调或其他运动障碍，如痴呆。 它是罕见的急进性病症，经常类似于弗里德希氏共济失调。
早期确诊时，使用维生素 E 进行治疗可以阻止病程发展。[119]
血清维生素 E 含量较低。
威尔逊氏病由阻碍铜代谢的常染色体隐性遗传突变引起。
组织中的铜累积最终引发痴呆和肝病，一般出现于青少年时期，但患者年龄通常小于 50 岁。
尽管这不是急进性病症，但在患有认知、行为和/或运动障碍的年轻成人中考虑该病症具有重要意义，因为它很好治疗。[120][121]
血清和尿铜增高。
血液血浆铜蓝蛋白较低。
重金属中毒
重金属中毒，尤其是急性暴露引起的重金属中毒，会导致认知能力锐退。
与病程从数周到数个月的急进性痴呆相比，这些脑病可以在数小时到几天内快速发展。
还应对使用铋（一种用来治疗肠道疾病的金属）进行治疗的患者进行毒性测试。 经常被误诊为克雅氏病 (CJD)，铋中毒会引起共济失调、冷漠，最终引起肌阵挛、语音障碍及精神状态变化。 如果不进行治疗，这种病症会导致患者永久性震颤和/或死亡。[122][123][124][125]
应对患者进行砷、汞、铝、锂、铋、铅毒性筛检。
四分之一艾滋病患者最终发展为艾滋病痴呆复合征、HIV 脑病或 HIV 相关痴呆等神经疾病。 因此，所有急进性痴呆患者均应考虑 HIV 测试。[67]
患者通常不存在见于克雅氏病 (CJD) 患者的认知、动作、幻想和行为异常这一联合表现，但可也有一些重合。
HIV 1 和 2 抗体筛查呈阳性。
脑磁共振成像弥散成像未显示符合 CJD 的特征。
螺旋体感染是一种不常见但可治疗的痴呆病因。由于认知障碍是一种梅毒晚期并发症，应对患者进行梅毒螺旋体或神经梅毒检测。[126]
患者通常不存在见于克雅氏病 (CJD) 患者的认知、动作、幻想和行为异常这一联合表现，但可也有一些重合。而且，他们通常未患有急进性痴呆。
CSF VDRL 试验呈阳性。
FTA-ABS 试验呈阳性。
脑磁共振成像弥散成像未显示符合 CJD 的特征。
莱姆病是一种由带有伯氏疏螺旋体的蜱叮咬引起的感染。在该全身性感染时，随着神经系统受累，可出现神经系统和精神病症状。[127]
作为一种急进性痴呆，虽然少有报告，但仍然应予以考虑，因为它很容易治疗。[128][129][130]
通常表现为无法区别于游走性红斑的皮肤损害，主要发现于美国东南部和南部中部地区。
伯氏疏螺旋体抗体水平增高，超出指标阳性值。
Whipple 病是一种少见的、由 Tropheryma whippelii 菌引起的细菌感染，干扰多个身体系统，可表现为神经精神综合征。
典型发病于 50 岁左右的人群中，这种病症主要困扰男性，且临床表现多样化。 大多数情况下，患者表现为胃肠道紊乱、认知障碍及行走障碍。
因行为和眼球运动异常可能被误诊为进行性核上麻痹。[131]
空肠活检表明存在泡沫状巨噬细胞。
脑脊液中 Tropheryma whippelii 菌聚合酶链反应 (PCR) 呈阳性。
中枢神经系统恶性肿瘤
一些恶性肿瘤可导致急进性痴呆。
可与克雅氏病 (CJD) 混淆的原发性癌包括原发性中枢神经系统淋巴瘤、血管内淋巴瘤及大脑胶质瘤病。
这些病状可能表现出众多 CJD 特征，且临床上可能难以区分。
脑脊液细胞学和流式细胞仪表明细胞异常（中枢神经系统淋巴瘤）。
应使用以下方法对患者进行筛检：脑磁共振成像（伴和不伴造影剂）；胸部、腹部及骨盆增强 CT 扫描；全身 PET 扫描；乳房 X 射线照片；及脑脊液和血清肿瘤筛检。
明显的脑部包块应很容易将其与 CJD 进行区别。[118]
精神异常
许多精神异常可以出现于成年期或后来的生活，但不伴有神经系统异常。
以为自己患有克雅氏病或另一种朊蛋白病而自发求助于医生的许多患者有焦虑或转换障碍。
用来鉴定任何真正的神经系统异常的周密神经病学检查通常应排除精神异常。
显示异常的脑磁共振成像通常不符合精神疾病。
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