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病因学

糖尿病神经病变是高血糖诱发的与其他代谢性和血管性因素相关的多种生化通路改变的综合结果。

高血糖

  • 高血糖在 1 型证据 A和 2 型证据 B糖尿病微血管并发症（包括糖尿病神经病变）发病过程中的作用已经明确。[8][28][29]

  • DCCT（糖尿病控制和并发症试验）研究证明了高血糖或/和胰岛素缺乏在 1 型糖尿病神经病变发病机制中的重要性。[8]

  • 糖尿病干预和并发症的流行病学 (EDIC) 研究和 DCCT 队列的前瞻观察行研究表明，1 型糖尿病患者中，前期良好的血糖控制对糖尿病神经病变和心血管自主神经病变具有持续、有益的影响，[9][10]支持‘代谢记忆’的作用，与之前针对视网膜病变和肾病所观察到的相同。[30]

  • EDIC 研究的结果也支持高血糖的严重程度和/或持续时间与 DN 的发生和进展关系密切。[31]

  • DCCT 研究发现，胰岛素强化治疗在试验结束八年后对糖尿病神经病变仍有保护作用。[9][10][31]

  • ACCORD 试验发现，强化降糖策略（即 HbA1c＜42 mmol/mol (＜6%)）延缓了存在较高 CVD 风险的 2 型糖尿病患者的神经病变进展。[32]但是，在该试验中，由于具有高心血管疾病风险的 2 型糖尿病患者组的死亡率较高，强化治疗在研究结束前就停止了。

  • 一项包括 17 项针对 1 型或 2 型糖尿病患者的随机研究的 meta 分析发现了高质量证据，证明严格控制血糖可预防 1 型糖尿病患者中 DN 的发生并降低临床神经病变发生率。[33]在 2 型糖尿病中，严格控制血糖对振动知觉阈值无影响，且不能显著降低临床神经病变的发生率。[33]

  • 但是，对于 2 型糖尿病，不同的降糖方法可能对 DN 产生不同的影响。在 BARI 2D 研究期间接受长达 4 年随访的 2 型糖尿病患者中，与提供胰岛素的治疗相比，采用胰岛素增敏剂的血糖控制治疗显著降低了糖尿病周围神经病变的发生率，尤其是在男性患者中。[19]

其他代谢和血管因素

  • UKPDS（英国前瞻糖尿病研究）研究表明，高血压、肥胖和吸烟会促进 2 型糖尿病患者糖尿病神经病变的发展。[28]

  • 高血压和血清甘油三酯增高等心血管危险因素都是 DN 的独立相关因素。[34][35][36]EURODIAB 试验发现，高血压和高血脂都会加速高血糖对 1 型糖尿病患者神经功能的损害。[11][37]

  • 报告显示，甘油三酯升高与 HDL 降低是 DN 的独立相关因素。[36][38]

其他一般性因素

  • 年龄

  • 糖尿病病程

  • 身高

  • 体质指数。

病理生理学

研究证实，代谢和血管因素都参与糖尿病神经病变的发病。动物和体外试验显示了葡萄糖代谢中的酶和非酶通路在糖尿病神经病变发生发展中的作用。主要包括：[39][40][41]

  • 氧化应激和氮化应激增加

  • 继发于醛糖还原酶活性增强的氧化还原状态失衡

  • 结构神经蛋白的非酶促糖化

  • 慢性炎症加重和核因子 kB (NF-kB) 信号转导通路

  • 蛋白激酶 C-β 活性增强

  • 一氧化氮合酶受损和内皮功能紊乱

  • 环氧化酶-2 活化

  • 神经干和神经节缺氧和缺血

  • 神经元营养缺乏，C 肽缺乏

  • PARP 通路激活

  • 丝裂原-活化蛋白激酶改变

  • 转录因子动员

  • 氧化的低密度脂蛋白胆固醇介导的损伤。

在神经组织中，这种代谢和血管因素的改变破坏线粒体功能和神经营养支持，介导对神经元和施旺细胞的损伤，最终导致周围神经纤维的慢性损伤以及感觉功能的破坏。[42]

类似的机制也可能与 2 型糖尿病微血管和大血管病变的发病机制有关。内皮细胞功能紊乱、低度炎症和血液流变学异常可能是常见的机械性特征。[43]

目前认为，糖尿病的一个主要影响是对小的无髓鞘或薄髓鞘 C 和 Aδ 神经纤维（调节自主功能以及热和疼痛感觉）的影响。小神经纤维神经病变可能影响伤口愈合，从而引起足部溃疡。[44]

分类

糖尿病神经病变的分类[1][2][3][4]

  1. 远端对称性感觉运动性多发性神经病。

  2. 自主神经病变。

  3. 单病灶或多病灶神经病变（较为罕见的形式）

    • 颅神经病变

    • 肢体单神经病（正中神经、尺神经、桡神经、股神经、腓神经、股外侧皮神经）

    • 躯干单神经病

    • 多发性单神经病

    • 腰骶神经丛病变（肌萎缩）。

  • 混合型。

    • 最常见的糖尿病神经病变类型是慢性感觉运动性多发性神经病和自主神经病变。

    美国糖尿病协会 (ADA) 修改了糖尿病神经病变的分类。[2][3]

    全身对称性多发性神经病

    • 急性感觉性

    • 慢性感觉运动性

    • 自主性。

    单病灶或多病灶神经病

    • 头颅

    • 躯干

    • 肢体局部

    • 近端运动（肌萎缩）

    • 并发慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。

    美国糖尿病学会 (ADA) 补充道，医生应警惕在糖尿病患者中出现的可治疗性神经病变，如 CIDP、单克隆丙种球蛋白病和维生素 B12 缺乏（特别是服用二甲双胍或质子泵抑制剂的患者）。

    多伦多糖尿病神经病变专家组[4]

    尽管该专家组认可之前发布的分类，但是他们也将其分为以下 2 种主要亚组：

    • 典型糖尿病周围神经病变 (DPN) 是一种慢性、对称性、长度依赖性（最远端节段内较长神经首先受累）感觉运动性多发性神经病。队列研究和流行病学研究表明，这是糖尿病周围神经病变最常见的一种类型。

    • 非典型性糖尿病周围神经病变—可能出现在糖尿病病程中的任何阶段。发病可能是急性、亚急性或慢性的，但过程通常是单相的或随时间波动，通常累及小感觉和自主神经纤维。

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