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治疗步骤

糖尿病神经病变的治疗策略可以分成针对致病机制的治疗和缓解症状的治疗。

前者最具挑战性；唯一证明有效的方法是严格控制 1 型糖尿病患者的血糖。后者包括多种针对症状的治疗方法。通常推荐针对性的对症治疗，可以改善患者的生活质量。

所有糖尿病患者需要定期进行足部检查和护理。尤其是周围神经病变患者存在无痛损伤的风险，所以这是特别重要的。同时患有肾病的患者发生足部溃疡的风险更高。

糖尿病病程较长的患者和晚期患者可能出现大范围的症状和体征，这些症状和体征符合远端对称性多发性神经病和自主神经病变。因此，这些患者需要多种治疗方法。在这种情况下，主治医生应该决定药物组合，以最安全的方式缓解患者症状，同时避免药物的相互作用。

血糖控制

DCCT（糖尿病控制和并发症试验）研究证明，1 型糖尿病强化治疗可使基线状态无神经系统检查异常的患者 5 年内神经病变的发生率降低 60%。[8][103]证据 ADCCT 期间的强化治疗在试验结束时显著降低了糖尿病周围神经病变 (DPN) 和心血管自主神经病变 (CAN) 的风险，且 2013–2014 年的观察随访研究发现，与常规治疗组相比，强化治疗组中 DPN 和 CAN 的患病率和发病率均显著较低。[104]

一些证据表明，使用多次胰岛素注射在 2 型糖尿病患者实现的最佳血糖控制可降低 DN 风险，但这些证据不如在 1 型糖尿病患者中的证据充足。证据 B一项包括 17 项针对 1 型或 2 型糖尿病患者的随机研究的 meta 分析发现了高质量证据，证明严格控制血糖可预防 1 型糖尿病患者中 DN 的发生并降低临床神经病变发生率。[33]在 2 型糖尿病中，严格控制血糖对振动知觉阈值无影响，且不能显著降低临床神经病变的发生率。[33]

最近的一项包括更多数据的综述表明，尽早对 1 型糖尿病患者实施和保持严格的血糖控制可预防早期神经病变的发生，并促进长期保护作用，特别是对心血管自主神经病变。对于 2 型糖尿病，血糖控制对糖尿病周围神经病变或心血管自主神经病变的效果较不明确，而早期的数据显示如果对较少合并症的患者在疾病过程的初期就开始进行血糖控制，对患者有所获益，但后来的研究并没有证实这些发现。[54]

降低血糖的不同方法也可能对糖尿病周围神经病变有不同的影响。在 BARI 2D 试验中对 2000 多名 2 型糖尿病患者进行长达 4 年的随访发现，与提供胰岛素（磺酰脲类和/或胰岛素）的治疗相比，采用胰岛素增敏剂（二甲双胍和/或噻唑烷二酮类）的血糖控制治疗显著降低了糖尿病周围神经病变的发病率，尤其是在男性患者中。[19]胰腺移植似乎能够阻止糖尿病神经病变的进展。[106][107]有两项研究已经显示，同时实行胰腺和肾脏移植后，角膜神经参数改善。[91][108]在治疗痛性神经病变时，保持稳定的血糖水平可缓解症状。[109]

足部护理

应首先教育患者对足部进行适当的护理。[110]全面检查应包括检查外周动脉搏动，以及脚趾和足部的反射和感觉。

轻微非感染性伤口可通过无刺激性消毒液、每日换药和足部休息进行治疗。[111]较严重的问题最好咨询糖尿病足专家。[70][69]

对于足部溃疡和发生溃疡高风险的患者，尤其是有溃疡或截肢病史的患者以及夏柯氏足患者和透析患者，推荐多学科合作、个体化的治疗策略。[55]

大多数糖尿病足的感染为混合性感染；需氧革兰阳性球菌，尤其是葡萄菌球菌，是最常见的病原体。需氧革兰阴性杆菌是造成慢性感染的常见合并病原体；专性厌氧菌可能是造成缺血性或坏死性伤口的合并病原体。无软组织或骨感染迹象的伤口不需要抗生素治疗。对于感染性伤口，应将清创术后标本（最好是组织标本）进行需氧和厌氧培养。对于许多急性感染的患者，可经验性给予抗革兰阳性球菌的抗生素。对于有耐药菌感染风险的患者，或慢性感染患者以及以前治疗过的患者或严重感染患者通常需要使用广谱抗生素。[70][69]

使用全接触石膏支具和/或特制的鞋类减少足底压力可加速伤口愈合。[2][112]

生活方式干预

一项观察研究发现，饮食控制和锻炼可以改善神经病变和葡萄糖耐量受损患者的神经性症状和表皮内神经纤维密度 (IENFD)。[113]对糖尿病周围神经病变患者进行的另一项纵向研究发现，一项为期 10 周的中等强度有氧锻炼和抗阻训练改善了表皮内神经纤维密度指标。[114]

周围神经病变的疼痛治疗：初始治疗

尽管一些治疗方法对痛性糖尿病神经病变有效，但这些治疗方法中许多存在不良反应，或在功能改善及生活质量改善方面证据有限。[115]

美国神经病学学会 (American Academy of Neurology, AAN)、美国神经肌肉和电生理诊断医学协会 (American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine) 及美国物理医学与康复学院 (American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation) 建议应用普瑞巴林作为一线治疗药物。[115]加巴喷丁、度洛西汀、阿米替林、文拉法辛、阿片类药物（硫酸吗啡、曲马多和羟考酮控释片）、丙戊酸盐和辣椒素被认为是二线治疗药物。[115]

神经性疼痛特别关注组 (Neuropathic Pain Special Interest Group, NeuPSIG) 对神经病变性疼痛药物治疗进行的一项系统评价和 meta 分析中，强烈建议使用三环类抗抑郁药、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、普瑞巴林和加巴喷丁进行一线治疗；其次推荐利多卡因贴片、辣椒素高浓度贴片和曲马多；再次推荐强效阿片类药物和肉毒杆菌毒素作为三线药物。[116]

普瑞巴林

  • 在一些国家被批准用于治疗痛性糖尿病神经病变。

  • 结合并调控电压门控性钙通道。

  • 是比加巴喷丁更有效的钙通道调节剂（它的这种作用模式可以调节神经病性疼痛）。

  • 研究发现，与安慰剂相比，可有效降低痛性糖尿病神经病变患者的平均疼痛分数。[117][118][119]证据 B

  • 可能会引起嗜睡和足部水肿。

  • 不同于加巴喷丁，普瑞巴林可能会成瘾。

加巴喷丁

  • 几项研究已发现其可以改善糖尿病神经病变患者的疼痛。[121][122][123][124] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

  • 在一些国家它尚未被批准用于治疗痛性糖尿病神经病变，但仍被广泛应用。

  • 可能有不良反应，需要中止治疗。不良反应包括嗜睡、头晕、外周水肿和步态障碍。[124] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

度洛西汀

  • 在一些国家被批准用于治疗痛性糖尿病神经病变。

  • 临床研究显示，度洛西汀可安全、有效地治疗痛性糖尿病神经病变。[125][126][127][128][129][130]证据 B

  • 是一种选择性 5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂，且其对两种神经递质再摄取抑制的亲和力相对均衡。

  • 可能引起恶心，但缓慢调整药物剂量以及与食物同服通常可以减轻或避免这种常见的不良反应。

  • 也可能引起嗜睡。[132]

  • 如有必要，可将普瑞巴林或加巴喷丁与度洛西汀联合使用。对不同药物治疗糖尿病神经病变性疼痛的效果进行直接头对头比较的研究较少。[133]证据 B

联合治疗

  • 在对标准剂量度洛西汀或普瑞巴林的单药疗法反应不佳的糖尿病周围神经病变疼痛患者中进行的一项多中心、双盲、平行研究，旨在研究两种药物组合的效果是否优于单药最大剂量的效果。在 8 周治疗期间，单药治疗无反应者 (N =339) 接受了最大剂量的度洛西汀疗法、标准剂量的度洛西汀和普瑞巴林联合疗法，或最大剂量的普瑞巴林疗法。这两种药物及其联合的耐受性好。虽然没有显著优于高剂量单药疗法，联合疗法被认为是有效、安全的，且耐受性好。[134]

  • 可将丙米嗪和普瑞巴林联合治疗可考虑作为高剂量单药治疗的一种替代选择。在一项随机对照临床试验中，丙米嗪和普瑞巴林联合治疗相比任一药物单药治疗可显著降低疼痛评分，但与更高的退出率和更高的副作用发生率和严重程度相关。[135]

三环类抗抑郁药 (Tricyclic antidepressants, TCAs)

  • 可阻断神经元对去甲肾上腺素和 5-羟色胺的再摄取，从而增强对疼痛传导通路中这些神经递质的抑制作用。[136]

  • 针对糖尿病神经病变患者的小型随机对照临床试验发现，与安慰剂相比，阿米替林、丙米嗪和地昔帕明均可以更有效地缓解疼痛。证据 C

  • 在对 21 项临床试验进行的一项 meta 分析中显示 TCA 有效。[142]

  • 三环类抗抑郁药的不良反应常见，可能会导致治疗中断。在三环类抗抑郁药的临床试验中，约 20％ 的受试者由于无法忍受不良反应，如镇静、意识错乱和抗胆碱能不良反应而中断治疗。

  • 将常用的三环类抗抑郁药按其抗胆碱能作用风险从大到小排列为：阿米替林；丙米嗪；去甲替林 (nortriptyline)；地昔帕明 (desipramine)。[143]

  • Cochrane 综述不支持使用阿米替林、去甲替林、丙米嗪或地昔帕明作为痛性糖尿病神经病变的一线治疗药物。[144][145][146][147] 评估上述药物疗效的研究存在方法学缺陷，可能存在重大偏倚。

其他抗抑郁药

  • 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) 可能对糖尿病神经病变有一些疗效。

  • 2015 年的一项 Cochrane 综述发现，极少有说服力的证据支持使用文拉法辛治疗神经性疼痛。[148]

  • 已发现帕罗西汀可减轻症状。证据 C

  • 氟西汀只对抑郁症患者有效。[137]

  • 在一项纳入 8 名患者的小型开放性研究中，舍曲林减轻了糖尿病神经病变疼痛，但尚未进行安慰剂对照研究。[150]

阿片类镇痛药

  • 用于治疗神经性疼痛。[151][152][153]

  • 可考虑与现有药物联合或单独使用。

  • 长期使用会引起显著不良反应；可能发生药物依赖。

  • 通过激活存在于初级传入神经纤维、脊髓背侧角的次级神经元以及与疼痛相关的脊髓上中心神经元突触前膜和突触后膜的 μ 型阿片受体来抑制疼痛。

  • 研究还发现曲马多（一种弱阿片类药物）可有效地治疗糖尿病神经病变性疼痛。证据 B可用于治疗突发性或难治性疼痛。

  • 研究已证明，他喷他多对于糖尿病周围神经病变性疼痛有效且耐受性好。[155]

  • 一项短期和中期研究的系统综述发现，阿片类药物对慢性神经病性疼痛的镇痛效果仍不明确。[156]

  • 一项小型交叉研究发现，羟考酮在糖尿病神经病变治疗中优于安慰剂，证据 C但没有令人信服、无偏倚的证据证明，羟考酮在痛性糖尿病神经病变患者的治疗中有价值。[157]

局部给予辣椒素

  • 可单独使用或联合其他疗法一起用于难治性疼痛。

  • 辣椒素刺激感觉神经纤维释放 P 物质，并使其耗竭。

  • 已证明，辣椒素软膏 (0.1%) 可引起表皮内神经纤维和热感觉缺失，且在约 150 天内不会恢复。[158]尚未发表有关高浓度局部用辣椒素（8% 的贴片）对皮肤神经纤维影响的数据。作者的意见是，不应考虑使用 8% 的辣椒素贴片治疗痛性糖尿病神经病变。

  • 一些小型研究已证实局部用辣椒素在控制疼痛和提高日常活动能力方面有效。[159][160][161][162][163] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

  • 黏附性通常较差，由于给药频繁，初始症状加重，敷贴部位灼痛和变红。

经皮电刺激神经 (TENS)、经皮电神经刺激 (PENS) 或针灸

  • 可以与其他疗法联合或单独使用，治疗顽固性疼痛。[164]

  • 在一项对照研究中，与安慰剂相比，经皮电刺激神经能有效减轻糖尿病神经病变患者的疼痛。[165]

  • 针对经皮电刺激神经和针灸的非对照研究表明，二者可以减轻 75% 以上的糖尿病神经病变患者的疼痛。[166][167]

  • 美国神经病学学会治疗和技术评估小组委员会对 2009 年 4 月之前的文献回顾后总结道，经皮电刺激神经对于减轻糖尿病周围神经病变引起的疼痛可能具有一定的作用。[164]

  • 英国国家卫生与临床优化研究所发现经皮电神经刺激对于治疗顽固性神经病性疼痛具有短期效果，而无重大安全风险。经皮电神经刺激应由疼痛管理专家进行。[168]

脊髓刺激

  • 对于所有其他治疗方法均难以治愈的重度痛性糖尿病神经病变患者，可以考虑使用。[169][170]

颅神经病变、肢体单神经病、躯干单神经病、糖尿病性肌萎缩

没有治疗颅神经病变的特殊方法，但是该病通常会逐渐恢复。也没有治疗突发性肢体神经病变的特殊方法，但有一些人主张当有多神经受累时进行免疫调节治疗。

一旦排除结构异常，对糖尿病躯干单神经病的治疗主要是疼痛治疗。通常是逐渐改善的。

除了改善血糖控制，一般不对糖尿病性肌萎缩予以治疗。不过，活检显示有炎性改变的患者可能对免疫调节有反应。[171]

自主神经病变

研究已证明，血糖控制延缓 1 型糖尿病和 2 型糖尿病（可能）患者自主神经病变的发病和进展。[8][103][172][173]证据 A 研究表明，在 1 型糖尿病治疗时尽早实行严格的血糖控制可以预防心血管自主神经病变的早期发展，并对该病有长期保护作用，但血糖控制对 2 型糖尿病心血管自主神经病变的作用还不太清楚。[54]

下文列出了自主神经病变的各种表现，讨论了治疗方法。

直立性低血压的治疗

简单的生活方式和支持措施包括：[22][58][59]

  • 避免体位突然变为头部向上体位

  • 避免使用加剧低血压的药物

  • 少食多餐；避免低盐饮食；充分摄入液体

  • 避免需要牵拉的运动

  • 晚上将床头抬高 45 cm（18 英寸）。这可改善小部分各种原因所致直立性低血压患者的症状。[174]

  • 腿部和腹部穿弹力服装。病例报告表明该方法可能有益[175][176][177][178]

  • 使用可充气腹带。一项纳入 6 名直立性低血压患者的研究显示这种做法有效[179]

  • 如果病情需要，使用便携性矮椅。一项研究显示这是有效的。[180]

一些物理方法，如腿交叉、下蹲和挤压肌肉有助于维持血压。[181]

可能需要药物治疗。虽然在实际应用中，通常首先选择氟氢可的松治疗直立性低血压，但在一些国家，米多君是唯一被批准治疗该病的药物。

氟氢可的松

  • 一种合成盐皮质激素，作用时间长，诱导血浆容量扩张。它也可增强血管对循环中儿茶酚胺的敏感性。[182][183]

  • 最早的报告仅对一位用药患者进行了描述，随后出现了其他病例报道。[184][185][186]

  • 不会立即起效，而是在 1 至 2 周内开始发挥作用。

  • 可能会出现卧位高血压、低钾血症和低镁血症。

  • 必须要谨慎，尤其是对于充血性心力衰竭患者，避免液体负荷过重。[187][188]

米多君 [22][58][59]

  • 一种外周选择性直接 α-1 肾上腺素受体激动剂，在一些国家是唯一被批准用于治疗直立性低血压的药物。

  • 激活小动脉和静脉上的 α-1 受体，从而增加总外周阻力。[189][190]

  • 几项双盲、安慰剂对照研究已经证明其治疗直立性低血压的有效性。[191][192][193]

  • 因为它不穿过血-脑屏障，因此中枢不良反应比麻黄碱少。主要的不良反应是毛发竖立、瘙痒、感觉异常、尿潴留和卧位高血压。

混合型 α 肾上腺素受体激动剂，直接作用于 α 肾上腺素受体，促进交感节后神经元释放去甲肾上腺素，包括：

  • 麻黄碱

  • 伪麻黄碱[194]

严重高血压是所有拟交感神经剂的重要不良反应。其他限制其使用的不良反应包括发抖、易怒、失眠、心动过速、食欲降低及男性患者出现尿潴留。[195]

促红细胞生成素[22][58][59]

  • 可升高直立性低血压患者站起时的血压。[57]

  • 升压的作用机制仍不明确。可能的作用机制包括增加红细胞量和中心血容量；纠正正色素正细胞性贫血（常伴随糖尿病自主神经病变出现）；改变血黏度；由血红蛋白和血管扩张剂一氧化氮之间的相互作用介导的，对血管壁和血管张力的直接或间接的神经体液调节。[196][197][198]

可乐定

  • 一种 α-2 受体激动剂，抑制中枢交感神经，从而降低血压。

  • 严重自主神经损害患者几乎没有中枢交感神经传出活性，可乐定可能会影响静脉突触后的 α-2 肾上腺素受体。

  • 由于高血压效应不一致，且不良反应严重，因此这种药物的使用受到了限制。

  • 可乐定可增加静脉回流，同时不会显著增加外周血管阻力。

奥曲肽[22][58][59]

  • 可改善餐后血压下降，减轻自主神经受损患者的直立性低血压。

  • 作用机制包括：通过抑制血管活性胃肠肽的释放，局部作用于内脏血管系统；增加心输出量；增加前臂和内脏血管阻力。

糖尿病胃轻瘫治疗

一些胃轻瘫的治疗方法来源于普遍接受的临床实践。主要包括：[88]

  • 少食多餐。

  • 改变饮食结构，如减少饮食中的脂肪和纤维。[199][200][201]

药物治疗包括：

  • 红霉素

  • 甲氧氯普胺

  • 多潘立酮

  • 肉毒杆菌毒素。

红霉素

  • 有效加速胃排空。证据 B

  • 被认为是通过刺激肠道内胃动素受体发挥作用。[203]

  • 可口服使用，但发现静脉给药更为有效。[204][205]

甲氧氯普胺

  • 具有止吐的作用，能刺激肌间神经丛乙酰胆碱的释放，而且是多巴胺拮抗剂。[201]

  • 开放、单盲及双盲试验显示其具有微弱获益。[202]

  • 可能产生的不良影响包括锥体外系症状，如急性肌张力障碍，药物引起的帕金森病；静坐不能；及迟发性运动障碍。也可能出现溢乳、闭经、男性乳房发育和高泌乳素血症。

  • 甲氧氯普胺最长使用 5 天，以降低神经系统和其他副作用的风险。[206]不再推荐该药用于胃轻瘫的长期治疗。该药应仅供对其他疗法无反应的重病患者短期使用。

多潘立酮

  • 是外周多巴胺受体拮抗剂。

  • 研究证明可促进胃动力，且有止吐作用。作为一种促动力剂，增加胃收缩的数量及/或强度，改善糖尿病性胃轻瘫患者的症状。

  • 刺激液体和固体的胃排空。[207]

  • 它的主要作用归因于它的止吐作用，以及轻度的刺激蠕动作用。[208]

  • 几项开放试验和双盲试验都显示胃排空有所改善。[202][208]

  • 对口服多潘立酮治疗糖尿病性胃轻瘫进行的所有研究的系统综述表明多潘立酮治疗胃轻瘫有一定疗效。[209]

  • 由于安全问题，对其应用还存有争议。在一篇欧洲的综述发表后，药物和卫生保健产品监管署和欧洲药品管理局发布了有关多潘立酮使用的新建议。综述发现该药物可能与致命性心脏反应风险的小幅增加相关。因此，药品管理局推荐多潘立酮应该只被用于治疗恶心和呕吐症状,不再推荐治疗胃灼热、腹胀,或胃不适。在药品标示外使用前应该仔细权衡应用该药的风险和收益。应该在尽可能短的疗程内使用最低有效剂量，最长疗程通常不应超过 1 周。新的成人最大推荐剂量 30 毫克/天。多潘立酮禁用于患有严重的肝损害或潜在心脏病的患者。它不应与其他 QT 间期延长或抑制 CYP3A4 的药物同时给药。[210]在英国如果没有处方已经无法获得多潘立酮。

幽门内肉毒杆菌毒素注射

  • 针对严重糖尿病性胃轻瘫患者（这些患者尽管改变了饮食，使用了高剂量促胃肠动力药）的几个病例报道称，在上消化道内镜检查时进行幽门内肉毒杆菌毒素注射显著改善症状。[211][212][213]

非药物方法已用于治疗对药物治疗无反应的糖尿病性胃轻瘫患者。

胃起搏（刺激）

  • 短期人体胃起搏研究证明，可通过起搏调控胃慢波，使肌电活动正常化。[214][215]

  • 采用不改变胃肌电或肌肉活动的高频率、低振幅信号

  • 研究显示，胃刺激改善胃轻瘫患者的恶心和呕吐症状。证据 C

外科治疗

  • 持续性呕吐可能需要空肠造口置管，以绕过无活力的胃。[201]

  • 少数患者采用 Roux-en -Y 形吻合术的根治性手术，包括胃大部切除，已获得成功。[50]

糖尿病性腹泻治疗

广谱抗生素常用于治疗糖尿病性腹泻，无论是当氢呼气试验为阳性，还是作为经验用药。[88]早期的一项只纳入一位患者的双盲研究发现，患者口服抗生素制剂后腹泻停止，但替换安慰剂后，腹泻又会复发。[217]已提出几种不同的方案。[199][200][201]一定要谨慎使用，因为长期服用甲硝唑可引起神经病变。

如果氢呼吸试验正常，或者患者对经验用药或广谱抗生素效果不佳，可尝试考来烯胺来螯合胆盐。

一个只有一名患者的病例报告显示，奥曲肽可有效治疗糖尿病性腹泻。[218]在健康志愿者中，奥曲肽可改善胃、小肠和结肠通过以及结肠动力和张力。[219]当其他方法失败时，可考虑使用奥曲肽治疗糖尿病性腹泻。

糖尿病性膀胱功能障碍治疗

氨甲酰甲胆碱（一种拟副交感神经药）可能会有所帮助。膀胱训练，如定时排尿，尤其适用于急迫性尿失禁。也可以使用 Crede 手法治疗。当膀胱无力、弛缓时，这种方法可帮助排空膀胱。患者用一只手以平稳、均匀的方式从脐沿腹部向下推至膀胱处。[88]

糖尿病性勃起功能障碍治疗

勃起功能障碍的一线治疗是磷酸二酯酶-5 (PDE-5) 抑制剂。[220]有效且安全的磷酸二酯酶-5 抑制剂给勃起功能障碍的治疗带来了革命性的改变。西地那非和他达拉非显著改善勃起功能，一般耐受性好。[221][222]但是可能会出现不良反应，其中头痛和潮红最为常见。流感样综合征、消化不良、肌痛、视觉异常及背痛可能发生，发生频率较低。

勃起功能障碍的二线治疗方案是阴茎内注射。阴茎内注射成功率高，将近 90% 的患者勃起功能恢复。[223][224]

可以考虑的其他选择包括真空负压装置和阴茎假体植入术。多个病例报道描述了使用真空负压装置、刚性阴茎假体和可膨胀假体治疗勃起功能障碍。[224][225]

如果怀疑，应对性腺功能减退进行检查并在必要时给予治疗。停用加重勃起功能障碍的药物、治疗相关共病和调整生活方式对所有患者来说都是必要的。

由于勃起功能障碍与糖尿病会对男性自尊产生负面影响，并与抑郁症和焦虑症有关，对患者进行心理评估和适当治疗也可能是有帮助的。

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