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诊断步骤

糖尿病神经病变的表现因人而异。多达 50% 的糖尿病神经病变患者可能完全无症状。[4][55]特征性病史和临床检查通常足以诊断 DN。DN 没有特异表现，因此必须通过仔细询问病史、体格检查和实验室检查来排除引起神经病变的所有其他可能原因（如甲状腺功能减退症、维生素 B12 缺乏、尿毒症和慢性酒精中毒）。糖尿病患者更容易合并上述疾病。

糖尿病自主神经病变的许多症状也常见于一般人群。这些症状通常是非特异性的，因此病因难以明确。

区分糖尿病性神经病变与其他多发性神经病变

排除周围神经病变的其他病因很重要，否则可能会将其错误地诊断为继发于糖尿病的神经病变。仔细询问病史及体格检查仍是发现并区分其他具有类似表现的神经病变的基础。筛查实验室检查应包括甲状腺功能试验、维生素 B12、免疫球蛋白电泳、电解质、FBC 和红细胞沉降率。其中一个需要重点鉴别的疾病是慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变 (CIDP)。该病症对免疫疗法有反应，在糖尿病患者中可能更为常见。CIDP 患者可出现麻刺感、疼痛及明显的远端肌无力。神经传导研究可特异性地发现神经传导减慢、传导阻滞和异常时间扩散。

糖尿病周围神经病变病史

病史可能会提示糖尿病神经病变的高度相关的危险因素，包括较长的糖尿病病程（10 年以上）、高龄（70 岁以上）、身材高大及高血糖控制不佳。与常规治疗措施相比，强化血糖控制可降低糖尿病神经病变的发病率。[8][28]也可能存在甘油三酯水平升高和高血压。另外，应检查是否有近期跌倒史，跌倒可能反映步态失衡和平衡功能受损。[56]

症状因受累的感觉纤维不同而不同。最常见的症状由于细小纤维受累所致，包括：

  • 疼痛

  • 感觉迟钝（异常烧灼感、刺痛感和麻木感）

  • 麻木。

疼痛通常是 DN 患者就医的原因。疼痛的程度从轻度不适到致残不等，可描述为：

  • 黏着感

  • 刀刺感

  • 针刺感

  • 烧灼感

  • 酸痛

  • 钻痛

  • 极度敏感。

夜间疼痛感更强，可能干扰睡眠。累及更大的神经纤维时，患者可能主诉感觉像踩在棉花上一样。

最长神经的最远端部分最先受累。早期症状通常累及脚趾和手指末端。然后向近端发展，产生手套袜套样疼痛和感觉缺失。糖尿病周围神经病变渐进性轴突缺失[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 糖尿病周围神经病变渐进性轴突缺失Edwards JL 等。Pharmacol Ther.2008;120:1-34；经获准使用 [Citation ends].

脚部也可能失去感觉，伴或不伴疼痛或感觉迟钝。如果痛觉纤维受累，感觉丧失可能造成无痛性伤害。留在鞋里的异物可能会在正常行走和承重时损伤皮肤。足部无感觉的患者因鞋内一枚硬币出现足底溃疡[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 足部无感觉的患者因鞋内一枚硬币出现足底溃疡由威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine) Rayaz Malik 医生提供 [Citation ends].

无力感较少出现，多较轻微，发生于疾病后期。

DN 的其他表现包括：

  • 单神经病变（例如，腕管综合征 [正中神经]、足下垂 [腓神经常见]）

  • 颅神经病变（极罕见）

  • 糖尿病躯干神经根病（下胸或腹壁疼痛）

  • 糖尿病性肌萎缩（严重无力、疼痛及近端大腿肌萎缩）。

糖尿病自主神经病变病史

症状性自主神经病变不常见，且一般发生于病程的后期。[57][58][59]

患者可能由于运动时心率和血压反应下降及心输出量不足而对运动耐力下降。[60]

糖尿病患者会出现直立性低血压，即站立后 3 分钟内收缩压下降 (20 mmHg) 或舒张压下降 (10 mmHg)，这在很大程度上是由于交感血管运动传出神经去神经支配及内脏血管和其他周围血管床收缩减少所致。与直立性低血压有关的症状包括：

  • 头晕

  • 虚弱

  • 虚弱

  • 头昏

  • 视力损害

  • 站立时晕厥。

糖尿病患者出现胃肠症状相对常见，表明出现了糖尿病胃肠自主神经病变。一些研究表明，50% 的长期糖尿病患者出现胃排空延迟，病情严重者显著影响生活质量和血糖控制。[61]尽管胃肠症状常见于糖尿病患者，但这些症状通常不是自主功能障碍引起的。胃排空延迟并不总是临床上显而易见的，出现的症状包括：[62]

  • 恶心

  • 餐后呕吐

  • 腹胀

  • 食欲减退

  • 早饱。

食道功能障碍部分是由于迷走神经功能障碍，表现为烧心和固体食物吞咽困难。

在 20% 的糖尿病患者（尤其是已知患有自主神经功能障碍的患者）中，间歇性腹泻症状较为明显。[57]通常会在夜间出现大量水样腹泻，特别是在 1 型糖尿病患者中。腹泻可能与便秘交替出现，治疗极其困难。病史询问应排除其他腹泻病因，特别是摄入乳糖、非吸收性己糖醇或药物。[57]

糖尿病患者也可能由于括约肌肌张力差而出现大便失禁。

多达 50% 的糖尿病患者出现膀胱功能障碍和排尿能力受损，可能引起以下症状：

  • 尿频

  • 尿急

  • 夜尿

  • 排尿不畅

  • 尿流细

  • 尿失禁

  • 尿潴留。

30%~75% 的糖尿病男性患者出现勃起功能障碍，可以是糖尿病自主神经病变的最初症状。但是，通常认为引起勃起功能障碍的原因不仅包括自主神经病变，还包括多种血管危险因素：

  • 高血压

  • 高脂血症

  • 肥胖（导致芳香化酶活性增高和雄激素减少）

  • 心理因素。

糖尿病女性患者可能出现性欲减退，性交疼感，性唤起困难和润滑不足。[63]

泌汗功能障碍表现为无汗症、畏热、皮肤干燥或多汗症。

低血糖性意识障碍可能与自主神经病变有关，但对 1 型糖尿病患者进行的一项研究未证实这一相关性。[64]

症状评估

开发了相关调查问卷以研究直立性症状及其严重程度。目前经过验证的量表包括自主神经性症状概况 (ASP) [65]和自主神经性症状调查表 (SAS)。[66]

体格检查

神经方面的检查可能发现对称性远端感觉缺失，伴有踝反射减弱或缺失。感觉缺失根据程度、部位和形式定义，包括以下评价内容：

  • 针刺感

  • 轻触

  • 振动

  • 关节定位。

临床上对高危患者快速、便宜和准确的筛查方法如下：[67][68]

  • 在大拇趾处首先进行振感缺失检查（使用 128 Hz 音叉）。振动试验[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 振动试验由 BMJ 集团创建 [Citation ends].应将音叉放在大拇趾背侧远端指间关节骨头突出部分进行双侧振感检查。检查时，患者闭眼，并告诉医生什么时候不再能感觉到音叉的振动。当音叉不振动时，应进行试验，以确保患者是对振动而非压力做出反应。

  • 踝反射是一种快速且便宜的筛查方法，用于在临床中发现高危患者。应使用合适的反射锤（如 Tromner 或 Queen square）检查踝反射。在患者坐位、精神放松且足部着地的情况下进行该检查。另外，患者脚部应稍微背曲，使肌肉适当拉伸。直接轻敲跟腱。如果有反射，则视为正常。如果没有反射，应要求患者做 Jendrassic 动作（即，勾起手指、双手彼此拉紧）。结合 Jendrassic 动作出现的反射视为强化后可引出踝反射。如结合 Jendrassic 动作仍未出现反射，则视为踝反射消失。

  • 轻触觉缺失检查使用 10g 单尼龙丝在两个大拇趾背面进行。单尼龙丝轻触试验[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 单尼龙丝轻触试验由 BMJ 集团创建 [Citation ends].此检查的重点在于患者的足部有足够的支撑（即，将脚底放在平坦、温暖的平面上）。应首先对细丝预加压力（检查者将细丝垂直于食指背部 4-6 次，施加压力）。然后将细丝放置到大拇趾背侧甲襞与远端指间关节之间。不要直接握住脚趾。在细丝上加以垂直、均匀、短暂（小于 1s）的力。当细丝弯曲时，对肢体产生的压力为 10g。检查时，患者应闭上眼睛，并在感受到细丝时回答“是”。10 次检查中患者 8 次能正确感到细丝的存在属于感觉正常，1~7 次属于感觉减弱，未感觉到细丝的压力则属于感觉缺失。

  • 存在溃疡、胼胝及既往截肢（足部视诊）。

检查时可能会发现明显的无痛损伤。一名 1 型糖尿病患者的足底溃疡[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 一名 1 型糖尿病患者的足底溃疡由密歇根大学 (University of Michigan)Rodica Pop-Busui 博士提供 [Citation ends].无痛损伤常发生于足部受压点，最常发生于跖骨头。感染通常使情况复杂化，如果出现血管功能障碍，可能随后会出现坏疽。磁共振成像已成为诊断骨髓炎最准确的方法，但是通过骨活检进行培养和组织病理学检查仍是诊断的金标准。[69][70]

对于较大的感觉纤维受累的患者，可能会出现共济失调步态，尤其是在夜晚或患者闭着眼睛走路时。对于严重糖尿病神经病变患者，可能会出现明显的运动功能受损，出现脚趾背曲无力和手内肌无力。

静息心动过速和固定心率是迷走神经损伤的糖尿病患者晚期的特征性症状。静息心率为 90~100 bpm，有时会达到 130bpm。[60]静息心率和心率变异性 (HRV) 易于在床边测量，可发现早期的心脏自主神经病变。

测量卧位和立位血压对于诊断直立性低血压很重要。

膀胱功能障碍可最终导致尿潴留，腹部检查时会发现膀胱增大。

体征评估

静息心动过速不是心血管自主神经病变的特异体征（IV 级）。直立性低血压可能出现于晚期心血管自主神经病变患者，其敏感性较差，诊断需要排除其他病因（III 级）。动态血压监测时 QTi 延长（II 级）和反杓型血压是特异性体征，但在心血管自主神经病变中敏感性较差（III 级）。[22]

检查

糖尿病神经病变通常为临床诊断。来自美国糖尿病协会 (American Diabetes Association)、美国神经病学协会 (American Neurological Association)、多伦多糖尿病神经病变共识专家组 (Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy) 和 NEURODIAB 的共同声明建议，用于研究和临床试验的 DN 诊断和分类应基于以下类别中的至少一种标准化指标：[2][71]

  • 临床症状

  • 临床检验

  • 电生理检验

  • 定量感觉测定 (QST)

  • 自主神经检查

  • 皮肤活检和表皮内神经纤维密度[72]

  • 角膜共聚焦显微镜。

临床治疗与临床研究所采用的诊断标准不同。[4][22]

基本实验室检查包括空腹血糖、HbA1c 和可选 OGTT、TSH、维生素 B12、血清尿素、免疫球蛋白电泳和红细胞沉降率。皮肤活检是一种经过验证的能够检测表皮内神经纤维密度的技术，可用于 DN（尤其是小纤维神经病变）的诊断。[73]

已证实角膜共聚焦显微镜 (CCM)（一种用于对角膜基底下神经丛成像的技术）和多普勒成像闪烁技术（LDI 闪烁，用于评估皮肤加热时小神经纤维轴突反射介导的神经原性血管舒张反应）等更为新型的无创手段，与表皮内神经纤维密度测量有相当的结果。[74][75]

如果临床特征不典型（如运动缺陷超过感觉缺陷；明显的非对称性神经功能障碍；上肢首发症状；快速进展），则需要进行电生理检查（神经传导检查和肌电图）以及专业的神经学评估。下肢神经传导试验[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 下肢神经传导试验由 BMJ 集团创建 [Citation ends].

QST 可量化振动知觉阈值 (VPT) 和热知觉阈值。通过多种算法可使用多种仪器（如，Vibratron II 振动型整流器、神经感觉定量测试仪、CASE IV）测定感觉阈值。有两种通用方法：限值法和分级法。在限值法中，要求患者一旦感受到逐渐增强的刺激或不再感受到逐渐减弱的刺激时立即示意。在分级法中，则对患者施加一定强度的刺激，患者示意能否感受到该强度的刺激。在这种方法中，患者被动选择其能否感受到刺激。因此，分级法也被称为被动选择计算法。[76]当其他检查正常时可进行 QST，用以检测小纤维神经病变。[77]证据 B自主神经病变的评估主要依赖于心血管自主神经功能检查，但执行起来较为复杂。CCM 已显示对糖尿病自主神经病变具有极高的灵敏度和特异性。[79]

心血管自主反射检查[22]

  • 心血管反射往往通过一系列经过验证的试验，而非单个试验进行评价，包括：R-R 间期在深呼吸、Valsalva 动作的反应以及体位改变时的反应。这些试验主要反映副交感神经功能，而站立时和 Valsalva 动作时的血压反应及持续等长肌肉张力可反映交感神经功能。

  • 深呼吸时 R-R 的变化是使用最广泛的心迷走神经功能检查，具有约 80% 的特异性。[73]

  • 因完成 Valsalva 动作需要患者较好的配合，故不能普遍应用。心率的变化取决于血压在做 Valsalva 动作时的改变，不再将持续握手时的血压变化作为可靠的临床试验，而仅仅是一项研究性试验。尽管其敏感性较低，直立性低血压试验仍可用于心血管自主神经病变的评估。[22]

  • 这些试验无创、安全、与临床相关（与周围神经系统功能检查相关）、简单、敏感、特异、可重复和标准化，因此，这些试验被作为检查自主神经功能的标准方法。

心率变异性 (HRV)[58][59]

  • 可通过反应率间期统计分析（时间-域分析）计算指数或通过阵列频谱分析（频率-域分析）来评估心率变异性。[60]

  • 全局心率变异性时间-域指数、心率变异性总功率以及高频范围功率反映副交感神经活性；而心率变异性低频范围功率的相对比例（非绝对功率）反映了交感神经调节。当不能排除呼吸道伪差（缓慢呼吸）时，应谨慎分析结果。[80]

  • 目前普遍认为，现阶段心率变异性应仅用于临床研究。

  • QT 间期延长是预测糖尿病患者死亡率的独立危险因素，其与心率变异性也存在弱相关性。[81]

  • 通过心率变异性受损诊断的心血管自主神经病变是预测全因死亡率和心血管死亡率的重要独立危险因素。[22][59][58]

只有当病史和体格检查表明可能有自主神经功能受损时，才进行以下检查：

  • 双同位素闪烁显像胃排空试验，以及体表胃电图检测胃肠起搏异常。胃轻瘫不能确诊时，可行上述检查。

  • 使用非放射性碳 13-醋酸盐或辛酸作为标记的氢呼吸试验安全、经济，且与闪烁扫描结果有良好的相关性。

  • 钡餐检查用于评估黏膜病变或梗阻。

  • 也可行胃十二指肠镜检查，以排除幽门或其他机械梗阻。

  • 胃肠测压可作为检查胃肠动力的研究手段。

  • 对于大量腹泻，应收集 72 小时粪便脂肪进行分析和/或右旋木糖吸收试验排除吸收障碍性疾病。如果出现大量脂肪泻，应检查胰腺功能。如果考虑乳糜泻（1 型糖尿病患者患该病的风险较高），应检测乳糜泻血清抗体谱，包括谷氨酰胺转移酶抗体和抗肌内膜抗体。

勃起功能障碍患者应进行以下检查：

  • 激素评估（促黄体激素、睾酮、催乳素），以排除性腺功能减退

  • 夜间阴茎勃起试验

  • 使用多普勒探头测量阴茎和肱动脉血压

  • 阴茎-肱动脉血压指数小于 0.7 提示存在阴茎血管疾病。

糖尿病性膀胱功能障碍可通过以下方法评估：

  • 尿培养

  • 排尿后超声检查，评估残留尿量和上尿路扩张

  • 膀胱测压和排尿期膀胱内压描记

  • 影像尿动力学研究。[82]

主要用于研究的进一步检查项目

泌汗功能评估

  • 由于数据有限，主要用于研究。

泌汗功能试验评估交感神经胆碱能纤维受损的程度、分布和定位。这些试验包括：

  • 定量泌汗轴突反射试验 (QSART)

  • 汗水印记

  • 体温调节发汗试验

  • 交感神经皮肤反应：一些设备可使用直流电刺激和反向离子电渗疗法对泌汗功能进行定量评估。这些设备通过记录局部皮肤传导来测量在电化学活动时汗腺释放氯离子的能力。[57][58][59][83]

采用 123I 间碘苄胍 (MIBG) 单光子发射计算体层摄影 (SPECT) 和 11C 标记的间羟基麻黄素正电子发射断层成像 (PET) 可进行心脏交感神经支配定量闪烁评估。[84]但是，缺乏标准化操作方法或正常参考值，且高昂的成本和现有的重现性数据都使其仅限于研究使用。[59][58]

休息时及对各种生理变化产生反应时的交感神经输出可通过直接将微电极插入传向皮肤或肌肉（肌肉交感神经活性）的远端交感神经束来测量。这种方法也仅用于研究的目的。[58][59][80]

在研究中，心迷走神经的压力反射的敏感性，也可用来评估心迷走神经和交感神经的压力反射功能。

其他用于研究的检查包括 24 小时血压监测和显微神经显像。动态血压监测显示夜间血压下降不足（非杓型）和不下降（反杓型）与心血管自主神经病变相关，是由于交感迷走神经活动昼夜节律受损所致。[85]对于糖尿病患者，非杓型或反杓型血压是心血管事件和糖尿病肾病进展的独立预测因子。显微神经显像记录腓骨、胫骨或桡骨肌肉的交感神经电活动，识别交感神经脉冲。全自动交感神经电图技术是一种快速、客观的方法，受信号质量影响最小，保留每搏交感神经电图。[58][59][80][86]

疼痛诱发的电位

  • 仅用于研究。

神经轴突反射/潮热反应

  • 刺激痛觉纤维 C 引起至脊髓的顺向传导和至其他轴突神经分支的逆向传导，刺激多肽类，如 P 物质和降钙素基因相关肽的释放，从而造成血管舒张和血流增加。这称为轴突反射或潮热反应。轴突反射损害提示有小纤维神经病变。

  • 仅用于研究。在推荐这项试验用于临床之前，还需要更多数据。[87]

欧米诺足贴诊断

  • 一项简单的视觉指示试验，通过颜色变化确定皮肤交感胆碱能神经支配的完整度。

  • 欧米诺对修订后的神经病致残评分 (NDS)、定量感觉测定 (QST) 及表皮内神经纤维缺失敏感性较高，但对远端对称性多发性神经病 (DSPN) 特异性较低。[88]

  • 但是，纳入研究的样本相对较小，该检查方法需要进一步验证。

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