BMJ Best Practice

治疗步骤

慢性胰腺炎的主要治疗目标为减轻胰源性腹痛和脂肪泻，纠正体重下降和营养不良，维持骨骼健康，治疗糖尿病和其他并发症，在高危人群中筛查胰腺癌，维持或提高患者生命质量。

改变生活方式

戒酒和戒烟均对患者有益。 应通过提高患者这方面常识来达到戒断目的。 然而，戒酒是否可以改善[164][165] 患者症状，目前尚存争议。[54][55][166][167] 通过对疾病自然病史的研究发现，戒酒通常无法显著减缓慢性胰腺炎的进展。[53][54][164] 病例对照研究有悖伦理。 随机对照研究结果显示医师需在6个月内反复进行心理辅导才能让患者戒酒，而单独1次心理辅导不能达到这一目的。 通过医师的反复辅导，可以有效减少酒精性胰腺炎的复发次数。[168]

吸烟是急慢性胰腺炎患病的危险因素，其增加急性胰腺炎向慢性胰腺炎进展的风险，并且吸烟患者发生胰腺钙化、胰腺癌等并发症的风险也有增加，此外，吸烟还可以加速胰腺癌等并发症的发生和发展。

由于低脂饮食会加重脂溶性维生素缺乏，因此不建议通过低脂饮食来治疗脂肪泻。 只有当应用胰酶制剂（普通片或包衣片）替代治疗联合抑酸治疗后仍存在持续脂肪泻症状时，才应该减少脂肪摄入量。 脂肪摄入量应由每日100 g减至75 g， 或者将100 g脂肪分4餐摄入。 然而，由于目前数据不足，这一治疗手段的有效性尚不明确。

疼痛处理

镇痛是治疗慢性胰腺炎面临的最大挑战。美国胃肠病协会 (American Gastroenterological Association) 对慢性胰腺炎患者的镇痛治疗方法进行了技术评审，总结道，依据现有的研究数据，无法就该病的镇痛治疗给出推荐和合理的临床决策。[57][169] 造成这一困境的原因是多方面的。[47] 一个重要原因是安慰剂效应对患者疗效评估的影响，安慰剂治疗对胰源性腹痛的疗效影响达40%，[170][171][172][173] 合并有效率约为 20%（95% 置信区间 [CI] 9%-36%）。[174]

对于急性间歇性发作的腹痛，需要给予保守治疗联合充分的镇痛治疗，后者包括对乙酰氨基酚、布洛芬联合曲马多。一项针对慢性胰腺炎患者镇痛治疗的随机对照临床试验 (RCT) 表明，与吗啡相比，曲马多是最佳的口服镇痛药物，并且相关胃肠道不良反应较少。[175]

当持续性腹痛首次发作或腹痛性质突然改变时，应进行相应检查来排除假性囊肿、占位、梗阻和消化性溃疡等解剖性病因。 应建议患者严格戒酒、戒烟。 如果疼痛持续不缓解，建议给予阶梯式镇痛治疗[如，轻度止痛药、曲马多、低剂量三环类抗抑郁药和加巴喷丁类药物(加巴喷丁和普瑞巴林)]。证据 B 尽管在镇痛治疗过程中可能需要阿片类药物，然而应尽量避免通过阿片类药物镇痛，因为其可能会导致两大并发症：药物依赖和胃肠道不良反应。 胰酶也可以改善腹痛和脂肪泻症状，慢性胰腺炎患者（特别是非酒精性患者）应常规应用。 胰酶可以有效减少脂肪排泄和排便次数，从而改善脂肪吸收障碍。 抑酸治疗可以通过减少胰酶腔内失活来增强胰酶的作用。[176][177][178][179] 因此质子泵抑制剂（如奥美拉唑）常与胰酶共同用于胰腺炎患者的治疗。 如果上述治疗方法效果欠佳，可试验性应用奥曲肽或抗氧化剂，然而其有效性仍存在争议。

由于胰源性疼痛可进展为自发性疼痛，因此控制中枢性疼痛是慢性胰腺炎镇痛治疗的重要组成部分。 普瑞巴林（一种可有效治疗其他原因所致的中枢神经性疼痛的加巴喷丁类似物）与安慰剂相比，可以更好地缓解慢性胰腺炎患者的疼痛症状，[173][180] 但它尚未获准用于此类治疗。限制普瑞巴林应用的原因主要包括以下三点：与安慰剂相比，其疼痛缓解作用仅增加 12%；尚不知道加巴喷丁类药物缓解疼痛的时间能否超过 3 周；约 30% 的使用者会出现中枢神经系统不良反应（包括宿醉感、头晕等）。

奥曲肽是生长抑素的人工合成类似物，可以作用于脊髓背角发挥镇痛作用、[181][182][183] 抑制神经源性炎症[184] 和/或抑制胆囊收缩素 (CCK) 释放及胰腺分泌。[185][186][187] 奥曲肽是否可以缓解[172][188][189] 疼痛[190][191][192] 目前尚不明确。 认为奥曲肽无效的研究样本量较小，研究时间短。 认为奥曲肽有效的研究依据疼痛模式将患者分为持续疼痛组（Ammann-B型）和间断疼痛组（Ammann-A型），结果显示在持续疼痛组，奥曲肽的镇痛作用明显优于安慰剂。 对于排除解剖异常等病因的腹痛患者，如果戒酒戒烟、胰酶补充剂、镇痛药及加巴喷丁类药物均无效，则可以考虑应用奥曲肽治疗。

氧化应激是慢性胰腺炎发病机制的重要假说之一。 一项精心设计的随机对照研究显示，抗氧化剂鸡尾酒疗法（包含硒、β-胡萝卜素、维生素C、维生素E和蛋氨酸）可以使慢性胰腺炎患者每月疼痛时间减少1.5 d。 该疗效仅局限于部分患者，特别是抗氧化剂和/或抗氧化清除酶缺乏以及存在明显氧化应激的患者。 事实上，一项后续随机对照研究发现，对于不存在上述特征的患者，抗氧化剂鸡尾酒疗法除可以增强患者抗氧化水平外没有其他效用。[193] 新近的系统评价得出的结论是，抗氧化剂可缓解慢性胰腺炎患者的疼痛，[194][195] 特别是在那些年龄在 42 岁或以上、有酒精相关性慢性胰腺炎的患者中。[195] 因此，应首先评估患者抗氧化水平，对于有异常发现的患者才需要进行抗氧化治疗。[196]

饮食调整（如，低脂饮食）和肠内营养治疗可以通过减少CCK释放和减少胰腺刺激，缓解疼痛症状。 依据正常的消化生理，口服或肠饲要素饮食可以使胰液外分泌量减少50%，而当将肠饲管送至Treitz韧带下40～60 cm时，可以将胰液分泌量降至基线水平，达到真正意义的“胰腺旷置”。[197] 2项以要素饮食使用前和使用后的情况为基础的研究发现，要素饮食治疗可以使慢性胰腺炎患者的疼痛缓解和体重增加，该要素饮食为中链甘油三酯、水解氨基酸或低脂（纯氨基酸）饮食。[198][199] 另一项研究发现，长期经空肠营养管（内镜放置）鼻饲亦可使患者疼痛缓解、体重增加。[200] 住院患者通常经过鼻空肠管开始进行肠内营养，并达到缓解疼痛、改善营养不良的目的。 患者通常对鼻空肠管耐受良好，可在家继续使用。然而，营养管功能异常可导致约20%的再住院率，因此不适宜长期应用。[201]

如果药物治疗失败且疼痛持续（通常与局部并发症相关），[29]基于解剖学，有几种治疗选择可用。例如，对于存在胆管梗阻的患者，可进行外科胆道搭桥手术或内镜下胆管支架置入术。对存在胰管扩张和胰管内钙化的患者，可进行内镜下胰管支架置入术、碎石术或外科引流术（胰空肠吻合术）。此外，对于不存在可手术处理的局部解剖异常的患者，目前尚未确定对其有效的内科或外科镇痛治疗，但某些医疗中心在术前会考虑进行腹腔神经丛阻滞术。

营养支持

慢性胰腺炎反复发作可导致机体高代谢状态，并且静息能量消耗明显增加。欧洲临床营养和代谢学会 (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism) 指南[87] 推荐少食多餐、摄入高能量（每天 35 kcal/kg）饮食，应包含蛋白质 1-1.5 g/kg/天，并且 30% 的能量应来源于脂肪，需使用充分的胰酶替代治疗来增加患者对脂肪的耐受性。部分患者需口服营养补充剂，约 5% 的患者需肠内营养支持。[87]

胰腺外分泌和内分泌功能障碍的治疗

目前可获得的胰酶补充剂的数量有限。 胰液素是首选的一线治疗药物， 然而给药时间和剂量对疗效均有影响。[58] 对症状持续不缓解的患者，可提高药物剂量、联合使用抑酸药、将普通片剂（速释型非包肠溶衣的酶）更换为包肠溶衣片，或者将每日脂肪摄入量减至75 g 或将100 g脂肪分为4餐摄入。 如果上述方法均无效，应通过胰腺功能测试明确胰腺功能障碍的诊断，和/或排除非胰源性脂肪泻：如乳糜泻、回肠末端病变、细菌过度生长、胆汁酸缺乏（如胆管梗阻）、短肠、胃旁路手术、Zollinger-Ellison综合征、热带口炎性腹泻、贾第虫病以及服用脂肪酶抑制剂类减肥药等。

慢性胰腺炎患者并发糖尿病的治疗十分困难。 若不治疗，患者出现高血糖症的风险增加，然而由于胰高血糖素不足，胰岛素治疗可能会诱发低血糖。 专家建议患者少食多餐、补充充足的胰酶、密切监测血糖、戒酒、避免摄入高糖食物，同时咨询膳食专家。[202]

手术治疗

外科手术治疗慢性胰腺炎疼痛及其他并发症的手段主要包括：减压（引流）、去神经支配和切除。[203] 慢性胰腺炎的外科治疗手段有很多。

外科手术治疗的主要目标为：[57][204]

  • 消除或缓解难治性疼痛

  • 治疗慢性胰腺炎相关并发症：如胆管梗阻、十二指肠梗阻和假性囊肿压迫症状。

  • 排除胰腺癌

  • 保留功能性胰腺组织

手术成功的常用预测因素包括：[57][204]

  • 节段性纤维化（远端或近端）

  • 弥漫性胰管扩张（长度＞10 cm，直径大于5~7 mm）

  • 胰腺或胰周脏器并发症：如胆管梗阻、十二指肠梗阻以及假性囊肿压迫。

多变量分析表明，手术成功缓解慢性胰腺炎疼痛的新的预测因素包括：[205]

  • 症状出现少于3年

  • 术前未使用阿片类镇痛药

  • 术前5次及以下的内镜治疗。

胰腺假性囊肿减压

假性囊肿引流减压的指征包括：持续疼痛，囊肿增大，或出现假性囊肿并发症。 慢性胰腺炎患者的假性囊肿多持续存在。 与急性胰腺炎相比，慢性胰腺炎患者的假性囊肿出现严重并发症的风险相对较低。[206][207] 假性囊肿可通过外科手术、内镜下或经皮穿刺等方式引流。[208] 内镜下引流的成功率为80%～89%，2年后复发率约为4%～18%。[209][210] 手术引流失败率约为7%～10%。[211][212][213] 具体引流方式的选择取决于当地的专业技能，然而一项纳入 4 项随机对照临床试验的 meta 分析的结果[214][215][216][217] 表明在急性及慢性胰腺炎患者的混合群体中，内镜下引流要优于外科手术引流。超声内镜 (EUS) 方法可提高短期生活质量并降低成本，但追加手术的概率更大。[218] 联合使用 EUS 引导下的引流和鼻胆管引流可能会进一步改善临床结局。 假性囊肿引流术的并发症发生率约为8%～34%，主要包括感染、出血、穿孔、囊液外漏以及瘘管形成。[211][212][213]

胆管减压

目前尚无随机对照临床试验评估对慢性胰腺炎继发胆管梗阻患者行胆管减压术（手术或内镜下）的效果。然而，如果碱性磷酸酶水平升高 2 倍且持续时间超过 1 个月，[219] 在排除其他原因所致的胆汁淤积（例如实质疾病、脓肿等）后，应考虑使用胆管减压术。外科选择包括 Roux-en-Y 胆总管空肠吻合术或胆总管十二指肠吻合术。手术治疗通常疗效确切且维持时间长，[220] 但其并发症发病率约为 30%。[221]

内镜治疗方式为括约肌切开并放置多枚胆管塑料支架[222][223] 而非单枚支架。[224] 不过，在胆管狭窄的情况下，植入单枚覆膜自膨式金属支架与植入多枚塑料支架的成功率相当。[225][226] 内窥镜治疗方式适用于胰头有巨大炎性肿块伴重度黄疸及胆管炎的患者，或者出现重度共病的患者。内镜减压术可能需要反复进行，并且可能造成胆管炎等支架相关并发症，因此并不适用于所有患者。内镜减压术最常见的并发症为梗阻复发。

胰管减压

胰管减压适用于难治性疼痛或主胰管扩张超过5～7 mm（无论是否存在胰管结石）的患者。 胰管减压术不能作为一线治疗手段，仅可用于其他常规方法失败后。 当主胰管狭窄长度超过10 mm时，应考虑恶性肿瘤所致狭窄和梗阻的可能。[163] 手术减压的短期效果和长期预后均优于内镜减压术，[227][228][229][230] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 可能是由于外科手术切除胰腺感觉神经、降低胰腺组织压力（胰腺组织压力可以作为量化疼痛缓解程度的终点指标）等方法，可同时影响产生胰源性疼痛的其他假说机制。[231] 与常识概念相反，手术方法可以立即缓解疼痛，而内镜减压术缓解疼痛的作用是延迟的。[228][229][230] 此外，仅 32% 接受内镜下引流的患者获得完全或部分疼痛缓解，该有效率与针对胰胆管疼痛的干预治疗[170] 或药物治疗[171][188] 中的安慰剂有效率极其相似。一项为期5年的随访研究结果表明，47%经内镜治疗的患者仍需要外科手术治疗，而且与内镜治疗相比，更多患者通过外科手术达到疼痛持续缓解（分别为80%和38%）。[230] 一项Cochrane回顾性研究也表明，外科手术在缓解疼痛方面优于内镜治疗。[229] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 然而，外科手术或内镜治疗的选择还受到患者基础疾病的影响，而且外科手术患者远期也存在疼痛复发的风险。[57]

小胰管疾病的干预治疗

难治性腹痛患者可考虑外科手术治疗。 若病变位于胰头部伴胰头增大，且其他治疗手段无效时，可行胰十二指肠切除术（PD；Whipple手术）， 这是由于胰头经常是疼痛开始的位置。[57][232]

PD是治疗慢性胰腺炎的标准手术方法，也可采用保留幽门的PD。

一项纳入 5 项随机对照试验 (RCT) 的 Meta 分析[233][234][235][236][237] 表明，与常规PD术相比，保留十二指肠的胰头切除术（无论是否进行胰管引流）同样可以缓解疼痛、减少并发症和减少术后胰腺内分泌功能不足的发生率。[238] 接受保留十二指肠的胰头切除术后，住院时间可能会缩短，但不良事件、生活质量和死亡率没有太大变化。[238] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 不同的保留十二指肠手术均具有相似的临床结局，[239] 从生活质量和疼痛控制方面来看，这种效果在随访 16 年后似乎仍持续存在。[240] 一项 meta 分析结果表明，与传统的 PD 相比，两种十二指肠保留术存在优势：Beger 手术能在多数患者中完全缓解疼痛，但不能减少术后并发症发病率；Frey 手术可以减少术后并发症发病率，但不能在多数患者中完全缓解疼痛。[241]

胰腺全切或次全切除术与术后并发症发病率增加相关，[242] 包括消化性溃疡和糖尿病。[232] 胰岛细胞移植可以减少部分患者的胰岛素依赖。[243] 残余胰腺炎可引起持续疼痛，但程度有所减轻。[232]

胰腺全切术联合自体胰岛细胞移植术是否可以用于治疗早期慢性胰腺炎患者疼痛，目前尚存争议。[244][245] 早期干预治疗的原因主要为：1) 避免中枢疼痛通路因炎性反应和腹部脏器源性疼痛而变为自发性；2) 避免胰腺组织过度破坏造成胰岛细胞产量下降，从而增加胰源性糖尿病的发生风险。然而，应保持谨慎，因为高达 40% 的患者胰腺切除术后仍有疼痛需使用麻醉止痛药，[246] 部分接受手术切除的“早期慢性胰腺炎”患者实际并不存在慢性胰腺炎和/或胰腺疼痛，并且对此患者群体行手术治疗的长期结局不明确。

有研究假说认为胰腺感觉神经阻断术可以缓解疼痛。[247] 两项随机对照研究、[248][249]一项系统评价和两项 Meta 分析[250][251][252] 结果表明，慢性胰腺炎患者可通过进行神经阻滞获益，阻滞方法包括腹腔神经丛阻滞 (coeliac plexus block, CPB) 和胸腔镜内脏神经切除术。在排除引起持续性疼痛的解剖学原因，并且尝试通过其他方法（包括戒酒戒烟、胰酶替代治疗、镇痛治疗、加巴喷丁类药物治疗）缓解疼痛失败后，可考虑实施腹腔神经丛阻滞。如果采用 CPB 治疗，EUS 引导可改善短期疼痛缓解，[253] 然而该方法的长期获益方面的数据并不充分。证据 C CPB的常见并发症包括腹泻和体位性低血压。[254] 截瘫是 CPB 治疗的罕见并发症，主要发生于后方入路的 CPB，[255] 然而，在 EUS 引导下腹腔神经丛阻滞术后，也有关于截瘫的报告。[256]

胸腔镜内脏神经切除术短期疼痛缓解作用与CPB治疗类似，然而由于尚无对比两种治疗方法的RCT研究、缺乏长期随访资料，且约16%患者可出现术后并发症，因此该治疗手段仍需要进一步随访研究。[250] 术前应用阿片类药物是疼痛缓解的独立预测因素。[257]

胰体尾病变和胰头肿胀的手术治疗

胰体尾切除术的指征包括局限在胰尾的假性囊肿和纤维化。 由于通常认为胰头是胰源性疼痛的开始部位，因此该治疗不常规用于缓解疼痛。[57][232] 胰体尾切除术治疗效果好，[258][259][260] 然而目前尚无相关的随机对照研究报道。 局限性胰尾病变患者可行胰体尾切除术，该手术并发症出现率约为20%～40%，术后复发率（15%～46%）和病死率（0%～3%）均较低。[258][259][260] 通过手术治疗胰源性疼痛和局限性纤维化，疼痛复发风险高。[261] 由于疾病的自然特性，症状可持续存在或反复发作，导致20%的患者最终需要接受胰腺全切术。[262] 未发现的胰腺癌能够导致梗阻性慢性胰腺炎，其可能是一个潜在的病因[261] （尤其在狭窄＞10 mm 时）。[163]

体外冲击波碎石术

可用于存在胰管钙化而其他常规止痛治疗无效的患者。 然而由于缺乏适当的病例对照研究，该方法对疼痛缓解的疗效尚不明确。[263][264] 安慰剂效应对ESWL治疗疗效的评估可产生重要影响，该影响在胰源性疼痛患者的治疗中高达40%，[170][171][172][173] 合并有效率估计为 20%（95% CI 9%-36%）。[174] 是否存在胰管结石并不能预测疼痛缓解或持续情况。[265]

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